DOCUMENTO DE CONSENSO SOBRE EL MANEJO CLÍNICO DE LAS INFECCIONES CAUSADAS POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS RESISTENTE A METICILINA EN ADULTOS.

Jesús Rodríguez Baño ⁽¹⁾, Jose Miguel Cisneros Herreros ⁽²⁾, Ignacio Moreno Maqueda ⁽³⁾, Joaquín Salas Coronas ⁽⁴⁾, Alvaro Pascual Hernández ⁽⁵⁾ y Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas (SAEI).

⁽¹⁾ Sección de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla. ⁽²⁾ Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospitales Universitarios Virgen del Rocío, Sevilla. ⁽³⁾ Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital Punta de Europa, Algeciras (Cádiz). ⁽⁴⁾ Servicio de Medicina Interna, Hospital de Poniente, El Ejido (Almería). ⁽⁵⁾ Departamento de Microbiología, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla.

INDICE

Introducción	3
Sección 1. Aspectos microbiológicos. Antimicrobianos de uso en infecciones por staphylococcus aureus resistente a meticilina	5
Sección 2. Aspectos epidemiológicos	13
Sección 3. Infecciones de piel y partes blandas	18
Sección 4. Bacteriemia y endocarditis	26
Sección 5. Neumonía	39
Sección 6. Infecciones osteoarticulares	48
Sección 7. Meningitis y ventriculitis	60
Sección 8. Peritonitis asociada a la diálisis peritoneal crónica	66
Sección 9. Infecciones causadas por staphylococcus aureus con sensibilidad disminuida a vancomicina	72
Agradecimientos	79

INTRODUCCIÓN

Es difícil enfatizar suficientemente la importancia de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) como patógeno nosocomial: su virulencia, dificultad de tratamiento y capacidad para ocasionar brotes epidémicos mantenidos en los hospitales le convierten posiblemente en el microorganismo de mayor relevancia epidemiológica y clínica dentro de los hospitales. La incidencia de las infecciones causadas por SARM no deja de aumentar en la mayoría de países, como manifestación de la transmisión del microorganismo a pacientes predispuestos sometidos a procedimientos invasores. La morbimortalidad asociada a algunas infecciones causadas por SARM es considerable. En los últimos años, además, estamos asistiendo a la emergencia de dos nuevos problemas asociados a SARM: la disminución de la sensibilidad a glicopéptidos y la aparición de casos de infección comunitaria por cepas de SARM distintas de las causantes de infecciones nosocomiales.

El presente documento de consenso pretende proporcionar recomendaciones para el manejo clínico de las infecciones por SARM en adultos en nuestro medio, basadas en la evidencia científica, redactadas en base al consenso de los miembros de la Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas (SAEI). Para ello, los miembros del comité de redacción (firmantes del manuscrito) elaboraron un borrador del documento, que fue distribuido entre los socios de SAEI. Estos pudieron realizar sus comentarios y sugerencias en una reunión y a través de la página web de la Sociedad (www.saei.org). El documento definitivo fue aprobado por la Junta Directiva de SAEI en septiembre de 2004. Los redactores han realizado búsquedas bibliográficas en MedLine, Cochrane Database y otras bases bibliográficas utilizando las siguientes palabras clave: "Staphylococcus aureus", "Methicillin resistance", "Antibacterial agents", "Staphylococcal infections", "Pneumonia", "Pneumonia, staphylococcal", "Soft tissue infections", "Surgical wound infections", "Wound infections", "Bacteremia", "Septicemia", "Endocarditis", "Endocarditis, bacterial", "Arthritis, infectious", "Bone diseases, Infectious", "Osteomyelitis", "Prosthesis-Related Infections", "Central Nervous System Bacterial Infections", "Renal dialysis", "Urinary Tract Infections", "Vancomycin Resistance", entre otras. No es objetivo de este documento revisar el tratamiento de los distintos síndromes infecciosos, sino aquellos aspectos específicamente relacionados con SARM.

Las recomendaciones que se ofrecen se catalogan (siguiendo la metodología de la Infectious Diseases Society of America) en función de la fuerza de la recomendación y de la calidad de la evidencia existente para cada una, en función de lo expresado en las tablas 1 y 2.

Tabla 1. Categorías indicativas de la fuerza de la recomendación.

Categoría	Definición
A	Recomendación de uso basada en una fuerte evidencia sobre su eficacia y sustancial beneficio clínico. Debe ofrecerse siempre.
B	Recomendación de uso basada en una evidencia moderada sobre su eficacia, o en una evidencia fuerte sobre la eficacia pero con un beneficio clínico limitado. Debe ofrecerse generalmente.
C	La evidencia sobre su eficacia es insuficiente para apoyar una recomendación a favor o en contra de su uso, o bien la evidencia sobre la eficacia puede no contrarrestar consecuencias adversas, como toxicidad, interacciones o coste. Opcional.
D	Recomendación de no uso basada en una evidencia moderada sobre falta de eficacia o de pronóstico adverso. Generalmente no debe ofrecerse
E	Recomendación de no uso basada en una buena evidencia de falta de eficacia ó de pronóstico adverso. No debe ofrecerse nunca

 

Tabla 2. Calidad de la evidencia para cada recomendación.

Grado	Definición
I	Evidencia procedente de al menos un ensayo clínico aleatorizado y controlado bien diseñado
II	Evidencia procedente de al menos un ensayo clínico no aleatorizado bien diseñado, de un estudio observacional o de cohortes o de casos y controles (preferiblemente multicéntrico), o de múltiples series temporales, ó de resultados dramáticos de estudios no controlados
III	Evidencia procedente de opiniones de autoridades respetadas en base a su experiencia clínica, de estudios descriptivos ó comunicaciones de comités de expertos

 

SECCIÓN 1. ASPECTOS MICROBIOLÓGICOS. ANTIMICROBIANOS DE USO EN INFECCIONES POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS RESISTENTE A METICILINA

Bacteriología

Los miembros del género Staphylococcus son cocos grampositivos, dispuestos en racimos, inmóviles, no esporulados, dan positiva la reacción de la catalasa y generalmente producen una microcápsula de naturaleza polisacárida¹. Se reconocen actualmente 35 especies y 17 subespecies diferentes, muchas de ellas forman parte de la flora microbiana de la piel en humanos y otras de la flora de otros mamíferos y aves¹. S. aureus, el patógeno humano más importante del género, produce infecciones de piel y tejidos blandos, infecciones invasoras y cuadros tóxicos. El resto de especies, conocidas como estafilococos coagulasa negativos, actúan sobre todo como patógenos oportunistas en pacientes hospitalizados.

La diferenciación en el laboratorio de S. aureus de las otras especies se realiza por la producción de la enzima coagulasa, que con algunas excepciones de poca relevancia clínica es producida exclusivamente por ella. La mayoría de los estafilococos crece rápidamente en medios convencionales en aerobiosis o anaerobiosis. En medios sólidos producen a las 24 h colonias blanquecinas o amarillentas, redondas y convexas. S. aureus resiste a la desecación, muere a temperaturas superiores a 60ºC, es sensible a yoduros, hexaclorofeno y clorhexidina, pero puede ser resistente a mercuriales y amonios cuaternarios. Además de la resistencia a meticilina, no existen pruebas de laboratorio que diferencien las cepas sensibles de las resistentes a meticilina.

Patogenia

SARM, al igual que S. aureus sensible a meticilina (SASM), origina enfermedad por invasión directa o mediante la acción de toxinas. La patogenia de las infecciones incluye colonización, invasión epitelial o mucosa, neutralización de las defensas del huésped, destrucción tisular y respuesta inflamatoria local o generalizada. En las intoxicaciones la fase inicial es la colonización por una cepa toxicogénica, seguida por la producción de la toxina, su absorción y la aparición de la enfermedad. Los principales factores de virulencia de este microorganismo se basa en los componentes de su pared bacteriana, en la gran cantidad de enzimas y toxinas que produce y su capacidad, en determinadas circunstancias, de supervivencia intracelular².

Diagnóstico

El diagnóstico microbiológico directo de las infecciones producidas por SARM es sencillo. Una tinción de Gram, sobre todo en colecciones purulentas o fluidos normalmente estériles, pondrá de manifiesto la mayoría de las veces la presencia de cocos grampositivos y numerosos polimorfonucleares. S. aureus crece fácilmente en medios de uso habitual y su identificación a nivel de especie se hace detectando la producción de coagulasa y mediante otras pruebas bioquímicas. Hoy en día existen técnicas rápidas que permiten la identificación de S. aureus en pocas horas basadas principalmente en la detección de la coagulasa ligada o la proteína A. En casos de bacteriemia el microorganismo crece en pocas horas en los medios habituales de hemocultivo. La mayoría de los sistemas semiautomáticos o automáticos de identificación bacteriana no presentan problemas para la identificación de SARM.

La resistencia a meticilina es heterogénea y es expresada por una pequeña subpoblación bacteriana (10^-8-10^-4). El crecimiento de esta subpoblación resistente es más lento que el de la población sensible lo que impide su detección con los métodos clásicos de antibiograma. La detección de la resistencia heterogénea se basa en la promoción del crecimiento de la subpoblación resistente y ello se favorece a pH neutro, a temperaturas inferiores a las normales (30-35ºC), añadiendo al medio NaCl (2-4%) o prolongando la incubación hasta 48 horas¹. La utilización de esta metodología clásica puede dificultar la diferenciación entre cepas de SARM y cepas de S. aureus hiperproductoras de penicilinasa, aunque hasta el momento no se han descrito fracasos terapéuticos en infecciones producidas por estas últimas.

Existen numerosas técnicas disponibles para estudiar directamente la presencia del gen mecA responsable de la resistencia a meticilina. La mayoría están basadas en técnicas de amplificación de ácidos nucleicos (PCR), hibridación, enzimainmunoanálisis y aglutinación con partículas de látex. Particularmente las técnicas de PCR tienen una altísima sensibilidad y especificidad y se puede, en determinadas circunstancias, aplicar directamente a muestras clínicas¹.

La relación clonal de los aislamientos de SARM se estudia en la actualidad mediante técnicas moleculares. Para el estudio de la diseminación internacional de determinados clones, tales como el ibérico, se han utilizado una gran diversidad de técnicas. De todas ellas, la mas extendida es la electroforésis en campo pulsado (PFGE) que ofrece un alto grado de discriminación. La principal limitación de esta metodología ha sido la dificultad de estandarización de las condiciones entre diferentes centros^1,3.

Mecanismos de resistencia a antimicrobianos

Betalactámicos. La resistencia a meticilina en S. aureus se debe a la presencia del gen mecA, de localización cromosómica y de origen desconocido⁴. Este gen codifica la síntesis de una nueva proteína fijadora del complemento PBP2a, que le confiere resistencia a todos los betalactámicos incluyendo cefalosporinas, carbapenemas y monobactamas. La resistencia a meticilina puede ser heterogénea u homogénea. Ello es debido a que la expresión fenotípica del gen mecA, se afecta por una serie de factores que incluyen el pH, la temperatura, la osmolaridad, secuencias regulatorias y genes cromosómicos no relacionados (femA, femB, femC, femD). La resistencia a meticilina es un fenómeno complejo, con expresión variable y multifactorial, lo que puede dificultar su expresión en el laboratorio. Las cepas de SARM suelen ser en general resistentes a otros antimicrobianos no beta-lactámicos, como aminoglucósidos, quinolonas, macrólidos y tetraciclinas. La observación de cepas multirresistentes a estos antimicrobianos debe hacernos sospechar que la cepa sea resistente a meticilina.

Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas (MLS). S. aureus puede ser resistente a MLS mediante: 1) modificación de la diana (ARNr 23S) por la acción de una metilasa codificada por genes erm; 2)expulsión activa del antimicrobiano; 3) inactivación del antimicrobiano; y 4) modificación de la diana por mutación del ARNr 23S o de proteínas ribosomales⁵. En SARM, el mecanismo de resistencia a MLS más frecuente es el codificado por los genes erm(A), cuyo origen está en trasposones. La presencia de genes erm, confiere resistencia a macrólidos de 14, 15 y 16 átomos, lincosamidas y estreptograminas del grupo B. Puede ser de naturaleza inducible o constitutiva, siendo más frecuente la primera.

Aminoglucósidos. Se han descrito básicamente 3 mecanismos de resistencia a aminoglucósidos en S. aureus: 1) mutaciones en la diana ribosómica; 2) alteración de la permeabilidad; y 3) modificación enzimática del antimicrobiano por acetilación, fosforilación o nucleotidilación de grupos amino e hidroxilo. Este último es el mecanismo más importante en S. aureus. Se han identificado 4 nucleotidiltransferasas, 3 fosfotransferasas y 1 acetiltransferasa, que modifican los diferentes aminoglucósidos. Un mismo aminoglúcósido puede ser inactivado por diferentes enzimas y una enzima puede inactivar diferentes aminoglucósidos. Los genes responsables se pueden encontrar en el cromosoma, en plásmidos o en trasposones. El fenotipo de resistencia más frecuente en S. aureus es el debido a la enzima AAC(6´)-APH(2´´) que confiere resistencia a gentamicina, tobramicina, amikacina, kanamicina y netilmicina.

Quinolonas. Los principales mecanismos de resistencia a fluoroquinolonas son: 1) mutaciones en los genes gyrA y gyrB que codifican la producción de la topoisomerasa II; 2) mutaciones en los genes parC y parE que codifican la expresión de la topoisomerasa IV; y 3) mutaciones en el gen norA responsable de una bomba de expulsión activa. Las primeras mutaciones se producen en los genes que codifica la topoisomerasa IV y posteriormente a la topoisomerasa II, las cuales contribuyen a incrementar el grado de resistencia⁶. La resistencia es cruzada a todas las fluoroquinolonas. La expresión del gen norA, induce igualmente un aumento del nivel de resistencia a fluoroquinolonas.

Glicopéptidos. En 1997 se describe en Japón la existencia de cepas de S. aureus con sensibilidad disminuida a vancomicina (CMI: 4-8 mg/l)⁷. Posteriormente se han aislado cepas similares en numerosos países. A estos aislamientos se les conoce con el nombre de VISA o GISA. Se han descrito 2 tipos de expresión de resistencia a glicopéptidos en S. aureus: 1) homogénea (CMI a vancomicina de 8-16 mg/l) y 2) heterogénea (CMI a vancomicina 1-4 mg/l). Las cepas con expresión heterorresistente son más frecuentes y se denominan hetero-VISA. Estas cepas son sensibles a vancomicina de acuerdo con los criterios del NCCLS, pero contienen subpoblaciones que pueden crecer a concentraciones de 4-8 mg/l de vancomicina. El mecanismo de resistencia consiste en una alteración de la estructura del peptidoglicano que determina un secuestro de las moléculas de glicopéptido e impidiendo su unión a la diana. Finalmente se han descrito cepas de SARM en EEUU con resistencia de alto nivel a glicopéptidos por adquisición del gen vanA posiblemente a partir de cepas de enterococos resistentes a vancomicina. La diseminación de este gen en cepas de SARM podría limitar las escasas opciones terapéuticas disponibles.

Se han descrito las primeras cepas de SARM resistentes a linezolid mediante una mutación en el gen que codifica la subunidad 23S del ARNr.

Sensibilidad de SARM a los antimicrobianos

Actualmente el 28% de las cepas de S. aureus aisladas en España son resistentes a meticilina (oxacilina o cloxacilina)⁸. El 97% de los SARM son resistentes a ciprofloxacino, 80% a eritromicina, 33% a gentamicina, 60% a clindamicina, 4% a rifampicina y 4% a trimetoprim-sulfametoxazol. Todas las cepas de SARM lo son también por definición a todos los betalactámicos de uso clínico. No existen prácticamente en nuestro país cepas resistentes a vancomicina, teicoplanina, quinupristina-dalfopristina ni linezolid. SARM, que antes aparecía en grandes hospitales exclusivamente, se ha extendido ya a pequeños hospitales y a la comunidad. En diversos países se han descrito en los últimos años cepas de S. aureus con sensibilidad intermedia a vancomicina (VISA) y también ya algunos casos de infección por S. aureus con alta resistencia a vancomicina. La disminución de la sensibilidad a glicopéptidos no parece presentarse de manera clonal. La trascendencia clínica de la disminución de la sensibilidad a glicopéptidos es actualmente desconocida, aunque se relaciona con fracaso terapéutico a vancomicina por algunos autores⁹.

Antimicrobianos de uso en infecciones por SARM

Los antimicrobianos de uso sistémico que pueden utilizarse en infecciones por SARM se muestran en la tabla 3.

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Tabla 3. Antimicrobianos sistémicos en infecciones por SARM

Antimicrobiano	Dosis habitual en adultos	Dosis en situaciones especiales	Efectos adversos más relevantes e interacciones	Consideraciones
Vancomicina	1 gr IV en 2-3 horas /12h (en infecciones del SNC, 500 mg / 6h a 1 g / 8h)	Ajuste en insuficiencia renal (se aconseja medir niveles plasmáticos)	Síndrome del hombre rojo (se evita con la administración lenta) Nefrotoxicidad: es muy rara salvo si se coadministra con otras drogas nefrotóxicas Ototoxicidad: rara. Se correlaciona con niveles muy elevados	Fármaco de elección para la mayoría de infecciones moderadas/graves por SARM
Teicoplanina	3-12 mg/kg/día IV (primeras 3 dosis / 12h)	En caso de insuficiencia renal se aconseja vancomicina	Similares a vancomicina. El síndrome del hombre rojo es muy raro.	Puede administrarse por vía intramuscular
Clindamicina	300-350 mg / 8h VO ó 600 mg / 8h IV	Ajuste de dosis en insuficiencia hepática	Diarrea (hasta en el 20%). Diarrea por Clostridium difficile. Nauseas, vómitos, distensión abdominal, sabor metálico Eosinofilia, exantema	Buena penetración ósea. Escasa experiencia, pero a considerar. Vigilar diarrea.
Trimetoprim-sulfametoxazol	Infecciones leves: 160/800 /12h VO. Moderadas/graves y óseas: 10-20 mg de TMP/kg, en 3-4 dosis VO ó IV	Acr 15-30 ml/min, 50% de la dosis; se elimina por hemodiálisis	Interacción con warfarina y algunos antidiabéticos orales Exantema Citopenias	Vigilar hemograma con dosis altas ó pacientes de riesgo
Minociclina	200 mg (1ª dosis), seguido de 100 mg / 12h VO	Requiere ajuste en insuficiencia renal (se prefiere doxiciclina)	Fotosensibilidad Puede agravar una insuficiencia renal prerrenal Vértigos	Escasa experiencia
Fosfomicina	100-300 mg / día en 3-4 dosis IV 0,5-1 g/ 6h VO	Precisa ajuste de dosis con insuficiencia renal	Nauseas, diarrea Eosinofilia Flebitis (por vía IV)	Podría ser útil en infección urinaria. Escasa experiencia en otros cuadros. Se desarrollan resistencias con facilidad ¿uso combinado?
Ácido fusídico	0.5-1 g /8h VO ó IV	Precisa ajuste de dosis con insuficiencia hepática	Diarrea (disminuye con comidas) Colestasis reversible	Escasa experiencia. Se aconseja asociar para evitar resistencias
Rifampicina	300 mg / 8 h ó 450 mg / 12h VO (IV solo si necesario)	Acr 10-50 ml/min: 50-100% de la dosis; <10, 50% de la dosis	Inductor del citocromo P4540; múltiples interacciones (consultar) Coloración de orina y secreciones Hepatotoxicidad, sobre todo con uso concomitante de otros hepatotóxicos Nauseas Síndromes de hipersensibilidad (fiebre, exantema, eosinofilia) poco frecuentes	No debe usarse en monoterapia por desarrollo rápido de resistencia. Se absorbe mejor en ayunas.
Ciprofloxacino	500-750 mg / 12h VO. 200-400 mg / 12h IV.		Nauseas, vómitos poco frecuentes Cefalea, nerviosismo, mareo, agitación (1-4%, sobre todo en ancianos) Rotura de tendones Alargamiento del QT raro	Deben usarse VO siempre que sea posible. Habitualmente SARM es resistente; actividad in vitro de levo y moxi > cipro. No usar en monoterapia
Levofloxacino Moxifloxacino	500 mg / 24h VO ó IV 400 mg / 24h VO ó IV
Gentamicina Tobramicina	Dosis de sinergia: 3 mg/kg/día	Requiere ajuste en insuficiencia renal	Nefrotoxicidad Ototoxicidad	Habitualmente usados para sinergia con glicopéptidos (vigilar función renal)
Quinupristina/ Dalfopristina	7,5 mg/kg/8h en 1 hora	No requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal; escasos datos en insuficiencia hepática	Es un inhibidor del citocromo P450; múltiples interacciones (consultar) Artralgias, mialgias, hiperbilirrubinemia (frecuentes pero no suelen precisar la suspensión) Flebitis (se debe administrar por vía central)	Con frecuencia activo in vitro frente a cepas con sensibilidad disminuida a vancomicina. Previo elevado.
Linezolid	600 mg / 12h VO ó IV (oral siempre que sea posible; mayor en ayunas)	No requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal ó hepática.	Diarrea, nauseas, vómitos Trombopenia y anemia en tratamientos prolongados (reversibles)	Con frecuencia activo in vitro frente a cepas con sensibilidad disminuida a vancomicina. Biodisponibilidad oral muy elevada. Precio elevado.
Daptomicina	4 mg/kg/día IV	Ajuste de dosis en insuficiencia renal	Miopatía	No comercializado en España

IV: intravenoso. VO: vía oral. Acr: aclaramiento de creatinina

Para aspectos relacionados con indicaciones específicas (indicación, dosis, duración) debe consultarse la sección correspondiente.

Bibliografía consultada para la tabla:

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• Mandell, Douglas and Bennett´s Principles and practice of infectious diseases. 5th edition. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Churchill Livingstone. Filadelfia (EEUU), 2000.
• Tratamiento antimicrobiano. 3ª edición. Drobnic L (ed). Ergon, Madrid, 2002.

SECCIÓN 2. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS

SARM de adquisición nosocomial

Dado que no es objetivo de este documento revisar exhaustivamente este tema, resumimos los aspectos más relevantes de la epidemiología de SARM como patógeno nosocomial.

SARM se caracteriza por su tendencia para producir brotes epidémicos en los hospitales, aunque es posible que algunos clones específicos tengan mayor capacidad epidémica. El microorganismo se transmite principalmente a través del personal sanitario (transmisión cruzada), aunque la transmisión directa desde sanitarios colonizados, y quizás en menor medida, desde objetos contaminados juegan un papel relevante en la epidemiología¹. Sin embargo, en la mayoría de los centros existen actualmente situaciones de verdadera endemia (aislamiento de SARM continuado a pesar de la implementación de medidas de control estándar). El control de estas situaciones es mucho más complejo. Aunque se ha puesto en duda la efectividad y eficiencia de las medidas de control en esta situación^2,3, se han comunicado buenos resultados con su aplicación^1,4-7.

La colonización de los pacientes por SARM puede ser muy prolongada⁸. Esto ha tenido como consecuencia la extensión del microorganismo a centros de crónicos y geriátricos. El ingreso de pacientes desde estos centros y los reingresos de pacientes previamente colonizados, así como los procedentes de otros hospitales, tiene gran importancia epidemiológica^1,9. En las personas colonizadas, el reservorio principal se localiza en la parte anterior de las fosas nasales; otros sitios donde se detecta colonización frecuentemente son el periné, la faringe y en heridas ó ulceras^1,8,10. Los sanitarios, además de ser colonizados transitoriamente, pueden eventualmente serlo de manera prolongada; en este caso pueden convertirse en una de las fuentes del microorganismo. La detección de sanitarios colonizados y su descolonización es de gran importancia en el control del SARM^6,12-15, a pesar de lo cual es considerada solo tangencialmente en algunas guías⁹.

La colonización se puede tratar con tratamientos tópicos ó sistémicos, con el objetivo de evitar la transmisión. La administración tópica de mupirocina nasal con este objetivo se ha mostrado eficaz en sanitarios¹⁶ y pacientes^17,18. Sin embargo, el riesgo de aparición de resistencia a mupirocina es un problema real¹⁹.

Existen varias guías con recomendaciones para el control de SARM en hospitales de agudos^1,9,20,21. La revisión más exhaustiva y con recomendaciones más específicas es la inglesa¹. En general, además de las medidas generales para el control de microorganismos multirresistentes (tabla 4), para el control de SARM se recomiendan las medidas incluidas en la tabla 5. En la tabla 6 se muestran las medidas para la prevención de la aparición de resistencias a mupirocina.

A pesar de la existencia de recomendaciones para el control, el porcentaje de infecciones por SARM ha aumentado en España y en la mayoría de países^22-24. En el lado opuesto está Holanda, país que mantiene unas tasas muy bajas de infección nosocomial por SARM en relación con una política de control denominada "search and destroy" (búsqueda y destrucción), en la que destaca una agresiva búsqueda activa de pacientes y sanitarios colonizados y la instauración de aislamiento preventivo estricto de pacientes que se trasladan desde otros países^25,26.

SARM de adquisición comunitaria

En los últimos años se están describiendo, con frecuencia creciente, infecciones causadas por cepas de SARM adquiridas en la comunidad. Estas cepas tienen características distintas de las cepas de SARM nosocomiales²⁷, por lo que no parece que el fenómeno se deba a la extensión a la comunidad del problema nosocomial, sino que se trataría de un fenómeno novedoso. Es importante no confundir estas infecciones con las causadas por las cepas de SARM "nosocomiales" que, aunque aparentan tener un origen comunitario, en realidad ocurren en pacientes que han estado ingresados recientemente o que tienen algún tipo de contacto con la asistencia sanitaria donde probablemente adquirieron el microorganismo. Estas infecciones se han descrito en América del Norte, Oceanía y en varios países europeos; por el momento, no ha sido descrito en España, aunque parece lógico pensar que veremos casos en el futuro.

Los pacientes con infecciones por SARM comunitario son con frecuencia niños, y en cualquier caso, más jóvenes que aquellos con SARM nosocomial²⁷; las cepas de SARM comunitario se diferencian de las nosocomiales en que suelen ser sensibles a los antibióticos no betalactámicos que tienen actividad antiestafilocócica, en que son habitualmente productoras de una serie de exotoxinas (particularmente, la leucocidina de Panton-Valentine) y en que suelen tener el gen mec tipo IV^27,28. Causan principalmente infecciones de piel y partes blandas^29-32, que en ocasiones son graves, y más raramente, neumonías necrosantes^32,33.

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SECCIÓN 3. INFECCIONES DE PIEL Y PARTES BLANDAS

Introducción

S. aureus es uno de los principales patógenos implicados en estas infecciones. La infecciones se inician cuando acontece una ruptura en la barrera cutáneo-mucosa que precipita el paso del microorganismo a los tejidos adyacentes y al torrente sanguíneo. Las infecciones producidas por SARM tienen el mismo espectro clínico que las producidas por SASM, pero las diferencias vienen dadas por las implicaciones en el tratamiento y los mecanismos de prevención de su transmisión.

Epidemiología y factores de riesgo

Las infecciones cutáneas y de los tejidos blandos ocupan el primer lugar en cuanto a frecuencia entre las producidas por SARM^1,2, de manera que suponen entre el 40 y el 50% de las mismas en hospitales españoles^3,4. Hasta hace pocos años, estas infecciones ocurrían de manera prácticamente exclusiva en relación con la atención sanitaria, pero recientemente se están describiendo en pacientes sin relación con dicha atención en determinadas áreas del mundo (por el momento, no en España; ver apartado de epidemiología), en las que supone un problema emergente^4,5.

A los factores de riesgo generales para infección por SARM, hay que añadir algunos específicos para las infecciones de piel y tejidos blandos, como lógicamente son las soluciones de continuidad en la barrera cutáneo-mucosa (heridas o traumatismos, distintas dermatosis⁶). En algunos estudios se ha encontrado que son más frecuentes entre pacientes con un nivel socio-económico bajo y pertenecientes a algunos grupos étnicos minoritarios². En determinadas áreas se están describiendo un número creciente de brotes de infecciones en sujetos ingresados en instituciones penitenciarias, correccionales y clubes deportivos. En todos estos casos, las características comunes son la existencia de contactos directos piel-piel entre los individuos o la costumbre de compartir prendas deportivas y de aseo colonizadas por SARM^5,6. También se están describiendo en niños sin aparentes factores de riesgo².

SARM es un patógeno muy importante en las unidades de quemados, representando en algunos estudios el 25% de todos los aislamientos en dichos servicios, siendo el segundo microorganismo en importancia tras Pseudomonas aeruginosa⁷.

Manifestaciones clínicas

Infecciones superficiales. Al igual que para SASM, el espectro clínico incluye foliculitis, forúnculos, ántrax, eczema atópico, impétigo e hidrosadenitis supurativa. Desde el punto de vista clínico, las infecciones por SARM no difieren de las producidas por SASM.

Infecciones profundas; úlceras varicosas y por decúbito. Se incluyen entre las infecciones profundas: celulitis, linfangitis con linfadenitis, mastitis, fascitis necrosante y piomiositis. Aunque el espectro clínico es el mismo que para las infecciones por SASM, algunos autores encuentran una mayor tendencia a producir celulitis y abscesos en las cepas comunitarias de SARM que en las nosocomiales, así como mayor frecuencia en los requerimientos de tratamiento quirúrgico². Este hecho parece estar en relación con factores de virulencia individual de estas cepas, que podrían estar relacionadas con una mayor frecuencia de producción de infecciones de piel y tejidos blandos, en contraposición a otras cepas con especial capacidad para producir cuadros sistémicos⁴. Así, se ha descrito un caso de una mujer con mastitis y absceso mamario secundario por SARM, mientras que su bebé y varios miembros de su familia desarrollaron forúnculos y otras infecciones cutáneas por el mismo microorganismo⁸. Se han descrito también casos de gangrena de Fournier⁹ y de piomiositis, la mayoría de éstas en pacientes sin aparentes factores predisponentes y de adquisición comunitaria^10-12.

Entre el 80 y el 100% de las úlceras varicosas crónicas están colonizadas por bacterias, siendo las más comunes S. aureus y P. aeruginosa¹³. El principal factor de riesgo para el aislamiento de SARM en estas lesiones es la hospitalización previa¹⁴. Las úlceras por presión son uno de los principales reservorios de SARM en algunas plantas de hospitalización, presentando la infección por SARM grandes dificultades para su erradicación¹⁵.

Infecciones con exantema cutáneo difuso y síndrome de la piel escaldada estafilocócica.

Se han descrito casos del síndrome de piel escaldada estafilocócica causados por SARM tanto en adultos como en niños, en uno de ellos relacionado con endocarditis protésica previa por el mismo microorganismo^16-18.

Infecciones de localización quirúrgica. Dado que S. aureus es una de los principales microorganismos implicados en la infección quirúrgica, SARM es un patógeno muy importante en aquellos servicios quirúrgicos en los que existe transmisión de SARM. Diversos estudios identifican factores de riesgo específico (tabla 7). Aunque la infección por SARM trae consigo una prolongación de la estancia hospitalaria, existe controversia sobre si causa mayor mortalidad^21-26.

Especial relevancia por su gravedad tienen las infecciones mediastínicas tras cirugía cardiaca. En este tipo de infecciones, el aislamiento de SARM sí se ha asociado más claramente a una mayor mortalidad en relación con las infecciones causadas por otros microorganismos^23-25.

Tratamiento y medidas de prevención.

En las infecciones superficiales no complicadas puede considerarse el uso de agentes tópicos como la mupirocina o el ácido fusídico, aunque existe riesgo de desarrollo de resistencias con su uso²⁷. Por tanto, y dado que la mupirocina (y en menor medida, el ácido fusídico) son herramientas básicas para el control de los brotes por SARM en los centros sanitarios, parece aconsejable evitar el uso prolongado ó repetido de mupirocina^28,29 así como en pacientes en los que la posibilidad de fracaso terapéutico (y por tanto, el desarrollo de resistencias) es elevado, como aquellos con úlceras crónicas, fístulas, úlceras por presión, material extraño, etc^29,30. El tratamiento local con la mayoría de los antisépticos (entre los que se incluye la povidona iodada) no es eficaz en la erradicación de SARM de las lesiones cutáneas, especialmente en las úlceras por decúbito. Los resultados de algunos estudios sugieren que el uso de violeta de gemciana puede ser eficaz^31,32, pero tiene el inconveniente de que tiñe de color azul la piel y la ropa.

En algunos casos (presencia de fiebre ó afectación general) se plantea el uso de antibioterapia sistémica. Si se considera que el caso es susceptible de tratamiento oral, las alternativas son similares a las existentes en las infecciones por SASM con la lógica excepción de los betalactámicos y en función de la sensibilidad del SARM aislado: trimetoprim-sulfametoxazol³³ (solo o asociado a rifampicina), clindamicina³⁴ y la asociación de rifampicina más fluorquinolona³⁵. En el caso de infecciones graves, pacientes que no toleren la terapia oral o SARM resistente a fármacos orales, los antibióticos de elección son la vancomicina y la teicoplanina^36-38. Esta última es más cara pero puede administrarse por vía intramuscular. Linezolid se ha mostrado también eficaz en infecciones de partes blandas³⁹ y es activo frente a SARM, por lo que constituye otra alternativa. Su coste es muy alto. Dado que puede administrarse por vía oral, permite su uso secuencial; en un reciente estudio aleatorizado que comparó linezolid con vancomicina en el tratamiento de pacientes con infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, linezolid redujo de forma significativa los días de estancia hospitalaria⁴⁰. Linezolid ha demostrado también una similar eficacia y seguridad que la teicoplanina en un estudio aleatorizado a doble ciego en pacientes críticos, con datos que sugieren además una mejor penetración en la piel y mucosas que la de teicoplanina⁴¹. No ha sido comparado con otros fármacos orales de coste mucho más reducido, por lo que linezolid debe reservarse para pacientes que presenten intolerancia a los mismos o cepas resistentes. Daptomicina (fármaco no comercializado en España en la fecha de redacción) se ha mostrado tan eficaz y seguro como los comparadores (penicilinas resistentes a penicilinasas y vancomicina) en infecciones complicadas de la piel y estructuras relacionadas en un ensayo clínico aleatorizado⁴²; SARM fue la causa de infección en 40 pacientes de cada brazo.

La duración del tratamiento antimicrobiano no ha sido bien definida y debe individualizarse. En infecciones superficiales posiblemente baste con 5-7 días, y en las profundas o complicadas suele recomendarse una duración no inferior a 10-14 días en función de los datos obtenidos de los estudios antes señalados.

En las infecciones complicadas, necrosantes o con formación de abscesos es necesario el tratamiento quirúrgico concomitante.

En relación con las medidas de prevención, deben aplicarse las medidas de prevención de transmisión de SARM (ver apartado de epidemiología). Los resultados de una revisión sistemática reciente no favorecen a la utilización sistemática de mupirocina nasal para disminuir la incidencia de infección quirúrgica⁴³. Sin embargo, es útil en pacientes colonizados por SARM⁴⁴, y probablemente en unidades de cirugía cardiaca y ortopédica con tasas elevadas de infección^45-47.

Recomendaciones

1. Las infecciones superficiales de piel y partes blandas sin repercusión sistémica por SARM pueden tratarse con antimicrobianos tópicos como mupirocina ó ácido fusídico (AII). Sin embargo, es imperativo evitar el uso indiscriminado de estos agentes así como su uso prolongado ó repetido en el mismo paciente (EII), y en los pacientes en los que existe una elevada probabilidad de fracaso (úlceras ó fístulas crónicas, presencia de implantes) (DII), por el riesgo de desarrollo de resistencia.
2. En el tratamiento de infecciones graves de piel y partes blandas de adquisición nosocomial se recomienda usar empíricamente un fármaco con actividad frente a SARM (ver recomendación 3) hasta conocer la etiología del proceso (BII).
3. En el caso de infecciones graves por SARM se recomienda tratamiento con vancomicina intravenosa (AII). Las alternativas son teicoplanina intravenosa ó intramuscular (BI), trimetoprim-sulfametoxazol (BII), clindamicina (BII), rifampicina más quinolona (BII) ó linezolid (BI), siempre que el microorganismo sea sensible.
4. Si se precisa tratamiento sistémico pero la infección no es grave, se aconseja el tratamiento oral con trimetoprim-sulfametoxazol, clindamicina ó rifampicina más quinolona (BIII). Linezolid, por su mayor coste, debe reservarse para pacientes que presenten intolerancia a otros fármacos o en caso de infecciones resistentes a los mismos (BI).
5. La duración del tratamiento debe individualizarse; en general, se aconseja 5-7 días en las infecciones superficiales (BIII) y 10-14 días en las profundas (BIII).
6. En las infecciones necrosantes o con formación de abscesos es necesario el drenaje quirúrgico inmediato (AII).
7. No se recomienda la administración de mupirocina nasal a todos los pacientes como medida de prevención de la infección quirúrgica (EI), pero sí en aquellos colonizados por SARM (AI), y posiblemente en cirugía cardiaca y ortopédica en centros con elevada tasa de infección por SARM (BII).

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SECCIÓN 4. BACTERIEMIA Y ENDOCARDITIS

BACTERIEMIA

Epidemiología

SARM es una etiología principal de bacteriemia y en menor medida de endocarditis. La distinción entre bacteriemia y endocarditis no es fácil en muchas ocasiones, pero es esencial para el manejo de los pacientes. Ambas infecciones son predominantemente nosocomiales, ocasionan una elevada morbimortalidad y tienen escasas opciones terapéuticas.

En nuestro país, según datos del EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System), (http://www.earss.rivm.nl/index.html), la proporción de bacteriemias por SARM respecto del total de las causadas por S. aureus durante los años 2000-2002 fue del 25%. En Andalucía, según la misma fuente, la proporción de SARM fue del 20.4%¹. En EEUU, SARM supone el 29% de las bacteriemias por S. aureus ². Como ejemplo de un centro concreto, la incidencia de bacteriemia por S. aureus en los Hospitales Universitarios Virgen del Rocío de Sevilla en el año 2000 fue de 0.5 episodios por cada 1000 ingresos, y SARM representó el 20% de las mismas. Por servicios, la mayor incidencia la tuvieron Nefrología (12.9/1.000 ingresos), seguida de la Unidad de Grandes Quemados (6.9/1.000 ingresos), Rehabilitación (6.9/1.000 ingresos), y las UCIs del Hospital de Traumatología y del Hospital General (4.8 y 2.8/1.000 ingresos respectivamente (datos facilitados por el Dr. Elías Cañas).

Factores de riesgo

La adquisición nosocomial ha sido durante décadas el origen casi exclusivo de la bacteriemia por SARM. En los últimos años los casos adquiridos en la comunidad representan entre el 4% y el 26%^3,4. Muchos de estos pacientes tienen contacto frecuente con el hospital, o proceden de centros de cuidados mínimos o son portadores de cuerpos extraños intravasculares⁵. Es necesario redefinir los conceptos de adquisición nosocomial y comunitaria, la realidad asistencial actual es más compleja que esa simple dicotomía. Para ello se ha propuesto el concepto de la bacteriemia asociada a la atención sanitaria en pacientes externos^6,7.

El catéter intravascular es único factor de riesgo independiente de bacteriemia por SARM (OR = 2,7, IC 95% = 1,1-6,6)⁸. Los siguientes factores son más frecuentes en los pacientes con bacteriemia por SARM que en los pacientes con bacteriemia por SASM: edad mayor de 70 años, adquisición nosocomial, estancia hospitalaria previa prolongada, estancia en UCI, enfermedad subyacente grave, cardiopatía congénita, valvulopatía previa, tratamiento antimicrobiano previo, origen de la bacteriemia en la herida quirúrgica, y ser portador nasal de SARM^8-10. El estado de portador nasal de SARM en pacientes de UCI durante una situación de brote tiene un riesgo relativo de bacteriemia por SARM del 3.9 (IC 95% = 1,6-9,8)¹¹.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas son superponibles a las descritas para la bacteriemia por S. aureus. La mayoría de los pacientes tienen alguna enfermedad subyacente crónica (93%)⁴. El catéter intravascular, la neumonía y la infección del lecho quirúrgico representan más del 50% de las fuentes de bacteriemia por SARM, y en el 39% de los casos es desconocido¹². Un tercio de los pacientes desarrollan complicaciones, las más comunes son la osteomielitis y la artritis (4-20%%), el shock séptico (18%) y la endocarditis (1-20%)^4,12-14. Los factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones son la bacteriemia persistente, definida por hemocultivo positivo a las 48-96 h. del inicial¹⁵, la presencia de valvulopatía, de dispositivos intravasculares permanentes, de prótesis osteoarticulares y la hemodiálisis¹⁶. La endocarditis y el catéter intravascular son el origen más común de la bacteriemia persistente, el aneurisma micótico de la aorta abdominal y el absceso prostático de forma anecdótica^17,18.

En general, el riesgo de endocarditis es menor ante una bacteriemia por SARM que por SASM (20% vs. 43% respectivamente)¹³. La frecuencia de endocarditis en la bacteriemia por SARM es muy variable (1-20%) y está condicionada por el tipo de población incluida y por la utilización de la ecocardiografía transesofágica. La ecocardiografía transesofágica es más sensible que la transtorácica (60 vs 90%) para el diagnóstico de la endocarditis en general, y para la detección de los abscesos paravalvulares en la endocarditis por S. aureus en particular¹⁹. No se sabe cual es la técnica ecocardiográfica de elección en la evaluación diagnóstica de la bacteriemia por S. aureus. La ecocardiografía transesofágica se recomienda en todos los pacientes con bacteriemia por S. aureus de alto riesgo de endocarditis. Incluye a los pacientes con prótesis valvulares y otros dispositivos intracardiacos permanentes, a los pacientes con bacteriemia prolongada, con alteraciones recientes de la conducción cardiaca, y a los pacientes con bacteriemia adquirida en la comunidad^16,20.

Pronóstico

La morbilidad de la bacteriemia por SARM, evaluada por la estancia hospitalaria extra y el coste atribuible es tres veces superior a la de la bacteriemia por SASM²¹.

La mortalidad de los pacientes con bacteriemia por SARM es elevada. En un metaanálisis de 31 estudios realizados entre el año 1980 y el 2000 se encontró una mortalidad del 34%, con un rango del 0% al 83%²². La influencia de la resistencia a meticilina en el pronóstico de la bacteriemia por S. aureus es un tema no resuelto, pero la mayoría de las evidencias le confieren peor pronóstico. En el metaanálisis anterior la mortalidad asociada a la bacteriemia por SARM es mayor que por SASM (OR=1,93; IC 95%: 1,5-2,4). Además el 22% de los estudios demuestran peor pronóstico de la bacteriemia por SARM, el 77% no encuentran diferencias, y ningún estudio encuentra mejor pronóstico de la bacteriemia por SARM ²². Una limitación de estos resultados es que ambos grupos no son homogéneos pues la estancia hospitalaria previa es más prolongada en el grupo SARM²³.

Al menos tres causas podrían explicar el peor pronóstico de la bacteriemia por SARM: a) SARM podría ser más virulento; esto no ha sido demostrado en la clínica. Por el contrario, en un estudio reciente no hay diferencias en la agresividad clínica al inicio de la bacteriemia por SARM comparada con SASM²⁴. b) La menor eficacia de vancomicina. Sabemos que vancomicina es menos eficaz que cloxacilina en el tratamiento de las bacteriemias por SASM²⁵ y que es un factor de riesgo para la bacteriemia recurrente por S. aureus²⁶. c) La demora del tratamiento antimicrobiano apropiado. El tratamiento antimicrobiano empírico de la bacteriemia por SARM es inapropiado con mayor frecuencia que en la bacteriemia por SASM^10,12. La demora del tratamiento antimicrobiano apropiado es un factor de mal pronóstico en la bacteriemia por SARM^24,27.

Conocer el origen de la bacteriemia por SARM tiene utilidad pronóstica. Las bacteriemias por SARM que se originan en el catéter intravenoso, tracto urinario, nasofaringe, ginecológico y relacionado con manipulaciones diagnóstico terapéuticas (endoscopias, cateterización arterial, esclerosis de varices) son de bajo riesgo de mortalidad (<10%). Mientras que las de origen endovascular, pulmonar, abdominal y sistema nervioso central son de alto de mortalidad (>20%)⁴.

Tratamiento

Las opciones terapéuticas para la bacteriemia por SARM son limitadas por el reducido número de antimicrobianos activos y de ensayos aleatorizados disponibles.

Vancomicina. A dosis de 15 mg/kg/iv/12 h, es considerada el antimicrobiano de elección en la bacteriemia por SARM²⁸. La administración de vancomicina en perfusión continua en pacientes críticos no mejora la evolución comparada con la administración intermitente²⁹.

Teicoplanina. No hay estudios aleatorizados que comparen teicoplanina con vancomicina en la bacteriemia por SARM. En un estudio abierto de bacteriemias por S. aureus las curaciones con teicoplanina alcanzan el 88% (69/78), y están directamente relacionadas con las concentraciones valle (7 mg/l en los que curan vs. 3.9 mg/dl en los que fracasa)³⁰. En la actualidad el fabricante recomienda para el tratamiento de las infecciones graves por S. aureus dosis de 12 mg/kg/iv/día y alcanzar niveles valle superiores a 10 mg/l.³¹. La hemoperfusión con filtro de polimixina B combinada con teicoplanina ha conseguido resultados espectaculares frente al tratamiento convencional de la bacteriemia por SARM en un estudio (90% vs. 20-53% de supervivencia respectivamente)³².

Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX). Se ha comparado con vancomicina en un ensayo aleatorizado y doble ciego en 101 pacientes con infecciones por S. aureus. En el subgrupo de pacientes con bacteriemia por SARM (n=38), el tratamiento con TMP-SMX fue tan eficaz como vancomicina (curación de 24 de 24 casos con TMP-SMX y 14 de 14 con vancomicina) y la eficacia microbiológica, determinada por la duración de la bacteriemia, fue también equivalente (5.2 frente a 5.6 días). La dosis de TMP-SMX fue de 320/1.600 mg/12 h por vía IV. En el subgrupo de pacientes con infección por SASM, TMP-SMX fue inferior a vancomicina. Los efectos adversos fueron más comunes con TMP-SMX³³.

Linezolid. Se ha comparado con vancomicina en 22 pacientes con bacteriemia por SARM incluidos en dos amplios estudios aleatorizados de tratamiento de la neumonía nosocomial. La mortalidad de los pacientes con neumonía bacteriémica por SARM tratados con vancomicina y linezolid fue equivalente (36% vs. 13% respectivamente, p=0,2)³⁴. Otro estudio aleatorizado y abierto compara linezolid con vancomicina en el tratamiento de infecciones varias por SARM. En él se incluyen 43 pacientes con bacteriemia por SARM y la curación clínica con linezolid y vancomicina fue similar (56% vs. 50% respectivamente). Las nauseas y la diarrea fueron más frecuentes en el grupo linezolid. Se excluyeron del estudio los pacientes con neutropenia, cuerpo extraño no eliminable, endocarditis izquierda, osteomielitis e infección del sistema nervioso central. La dosis de linezolid fueron de 600 mg/12h por via IV durante al menos 7 días, continuando con 600 mg/12h por VO a discreción del investigador pero recomendando una duración total de 14 a 28 días³⁵.

Quinupristina-dalfopristina. Se ha empleado en un estudio abierto de infecciones varias por SARM en 90 pacientes con fracaso o intolerancia al tratamiento previo; curaron 7 de los 11 (64%) pacientes con bacteriemia³⁶.

Tratamiento combinado. La rifampicina, a dosis de 600 mg/día durante 5 días, combinada con vancomicina fue eficaz en el tratamiento de 13 de 14 los pacientes quemados con bacteriemia por SARM sin respuesta al tratamiento con vancomicina³⁷. Los aminoglucósidos combinados con vancomicina no mejoran el resultado final de la endocarditis por SARM e incrementan la nefrotoxicidad¹⁶. No hay datos en la bacteriemia no complicada.

Erradicación del foco. En la bacteriemia por SARM además del tratamiento antimicrobiano la erradicación del foco primario o secundario de infección es imprescindible para conseguir la curación. En tres estudios observacionales se ha demostrado que la retirada del catéter intravenoso acelera la curación o aumenta la tasa de curaciones en los pacientes con bacteriemia por S. aureus de ese origen³⁸.

Duración del tratamiento. La duración óptima del tratamiento tiene por objetivo conseguir en el menor tiempo posible la curación y evitar las complicaciones tardías y la recidiva. Por falta de datos específicos mostraremos los datos disponibles sobre la duración del tratamiento en la bacteriemia por S. aureus en general. El tratamiento con vancomicina, la hemodiálisis y los cuerpos extraños permanentes deben ser tenidos en cuenta a la hora de decidir la duración final del tratamiento de la bacteriemia por S. aureus, pues son factores de riesgo para la recidiva de la bacteriemia¹⁵. En la bacteriemia por S. aureus no complicada y asociada a catéter el tratamiento parenteral durante 10 a 15 días es equivalente, en cuanto a curación y recidivas, a tratamientos más prolongados. Por el contrario tratamientos inferiores a 10 días se asocian a más recidivas¹⁸. La duración del tratamiento antimicrobiano parenteral en la bacteriemia complicada dependerá del tipo de complicación. Se recomienda de forma general entre 2 y 6 semanas²⁸.

Tratamiento secuencial. Aunque el tratamiento estándar de la bacteriemia por S. aureus es parenteral, con frecuencia se plantea en la práctica la cuestión de completar la duación mínima necesaria del tratamiento (tras varios días de terapia intravenosa) por vía oral, siempre que la infección esté controlada y la situación del paciente lo haga posible. En el caso de SARM, la experiencia publicada se limita a casos anecdóticos o a series de casos que incluyen distintos tipos de infecciones. Las opciones potenciales (en función de la sensibilidad de la cepa aislada) son TMP-SMX (solo o asociado a rifampicina), linezolid y clindamicina. La opción de ciprofloxacino más rifampicina, de la que existe evidencia de su eficacia en endocarditis tricuspídea por SASM^39,40, raramente es viable dado que la mayoría de cepas de SARM son resistentes a ciprofloxacino. Se necesitan estudios que investiguen la eficacia a corto y largo plazo, la seguridad y la relación coste-beneficio de estas opciones antes de poder proporcionar recomendaciones específicas.

Prevención

La vacuna de polisacáridos en pacientes en hemodiálisis crónica confiere protección parcial frente a la bacteriemia por S. aureus durante las primeras 40 semanas postvacunación (57% de reducción, IC 95%: 10-81). La proporción de bacteriemias por SARM fue del 19%⁴⁰. El tratamiento con mupirocina nasal de los pacientes portadores reduce la incidencia de bacteriemia por S. aureus en pacientes en hemodiálisis⁴¹.

El control de SARM se asocia a la disminución significativa de la incidencia de bacteriemia por SARM; en el Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla, la disminución de la incidencia de SARM en el centro tras la implantación de un programa específico de control de SARM se acompañó de una disminución en la incidencia de bacteremia por SARM del 72%⁴².

ENDOCARDITIS

S. aureus es la etiología del 22-50% de las endocarditis sobre válvula nativa y del 10-24% de las endocarditis protésicas con una tendencia creciente²⁸. Mayoritariamente son endocarditis por SASM, por lo que el conocimiento de las endocarditis por SARM es muy limitado. La incidencia de endocarditis por SARM no es conocida. No es correcto estimar la frecuencia de endocarditis por SARM a partir de que el 25% de las bacteriemias por S. aureus son SARM, porque la bacteriemia por SARM se asocia a endocarditis con menor frecuencia¹³. SARM causa principalmente endocarditis protésicas y nosocomiales, aunque se ha descrito también como causa de endocarditis sobre válvula nativa y adquisición comunitaria en usuarios de drogas por vía parenteral⁴². En la tabla 8 se expresan datos de frecuencia de endocarditis por S. aureus en el Hospital Virgen del Rocío (facilitados por el Dr. Arístides Alarcón).

^* 119 pacientes eran usuarios de drogas por vía parenteral.

Pronóstico

La mortalidad de los pacientes con endocarditis por SARM varía entre el 10% de la endocarditis derecha y el 40% de la endocarditis protésica, con una tendencia hacia una mayor mortalidad comparada con la endocarditis por SASM (OR = 1,79; IC 95% = 0,8-3,81)^22,43.

Tratamiento

Endocarditis sobre válvula nativa. La vancomicina es el tratamiento estándar de la endocarditis sobre válvula nativa por SARM con una tasa de fracasos entre el 14-40%¹⁶. En el más amplio estudio de endocarditis por SARM (n=42 pacientes), la respuesta clínica y microbiológica al tratamiento con vancomicina fue lenta, con una duración media de la fiebre de 7 días y de la bacteriemia de 9 días, pero no influyó negativamente en el resultado pues la tasa de curaciones fue del 86%⁴⁴. La dosis inicial de vancomicina es de 15 mg/kg/iv/12 h. ajustando mediante la determinación de niveles plasmáticos hasta conseguir nivel pico, una hora después de la administración 30-45 µg/ml. y nivel valle de 10-20 µg/ml²⁸. Los aminoglucósidos combinados con vancomicina no mejoran el resultado final de la endocarditis por SARM e incrementan la nefrotoxicidad¹⁶. Rifampicina combinada con vancomicina es equivalente a vancomicina en monoterapia en la endocarditis sobre válvula nativa por SARM, 14% de fracasos en cada grupo⁴⁴.

Teicoplanina se acompaña de un elevado índice de fracasos terapéuticos en la endocarditis por S. aureus tanto a dosis convencionales (6 mg/kg/día) como a dosis más elevadas (12 mg/kg/día durante la primera semana)^45,46. TMP-SMX se ha empleado en 3 casos de endocarditis tricuspídea por SARM con éxito³³, podría ser una alternativa a la vancomicina en el tratamiento de estos pacientes. Quinupristina-dalfopristina que se ha empleado en 11 pacientes con endocarditis por SARM con fracaso o intolerancia a los tratamientos previos, consiguiendo la curación en 6 casos (54.5%)³⁶, podría ser una alternativa para el tratamiento de estos pacientes. La experiencia con linezolid en el tratamiento de la endocarditis por SARM es de casos aislados con resultados opuestos^47,48. No hay experiencia para recomendar el uso de linezolid en el tratamiento de la endocarditis por SARM. Clinafloxacino se ha empleado en 4 casos de endocarditis sobre válvula nativa por SARM con 100% de curaciones, tras 16 días de tratamiento parenteral seguidos de 8 días de tratamiento oral⁴⁹. Este fármaco no se ha comercializado. La posibilidad de tratamiento con ciprofloxacino más rifampicina, de la que existen evidencias de eficacia en endocarditis tricuspisdea por SASM, se encuentra limitada en el SARM por la muy elevada frecuencia de resistencia a ciprofloxacino de estas cepas.

La duración del tratamiento con vancomicina en la endocarditis por SARM sobre válvula nativa es de 28 días^42,44. Se ha demostrado que tratamientos de 14 días con vancomicina más gentamicina, se acompañan de una elevada tasa de fracasos en la endocarditis derecha²⁵. Se desaconseja que la duración del tratamiento de la endocarditis derecha con vancomicina sean 14 días. Se recomienda que la duración del tratamiento de la endocarditis por SARM sobre válvula nativa sea al menos 28 días.

Endocarditis sobre válvula protésica. La combinación de vancomicina con rifampicina (300 mg/vo/8 h.) durante 6-8 semanas más gentamicina (1 mg/kg/8 h.) durante las dos primeras semanas, se considera el tratamiento de elección de la endocarditis por SARM sobre válvula protésica⁵⁰. Las quinolonas en los casos sensibles pueden ser una alternativa a los aminoglucósidos²⁸.

Otros aspectos del tratamiento. La anticoagulación durante el tratamiento de la endocarditis protésica por S. aureus se ha asociado con una elevada mortalidad por complicaciones neurológicas⁵¹. Se desaconseja la anticoagulación durante el tratamiento de la endocarditis protésica por S. aureus.

Tratamiento quirúrgico. La sustitución valvular es una parte fundamental del tratamiento de la endocarditis por SARM que debe ser individualizada en cada caso. A falta de recomendaciones particulares para la endocarditis por SARM, son aplicables las recomendaciones generales para el tratamiento quirúrgico de la endocarditis infecciosa. Entre ellas la endocarditis protésica por S. aureus tiene indicación de cirugía electiva pues reduce la mortalidad⁵².

Recomendaciones

Bacteriemia

1. Se recomienda el screening de portadores nasales de SARM en pacientes ingresados en UCI (al ingreso y semanalmente) durante una situación epidémica para valorar medidas de prevención específicas (BII).
2. Se recomienda repetir los hemocultivos a las 48-72 h. del hemocultivo diagnóstico a todos los pacientes con bacteriemia por SARM por su utilidad diagnóstica, pronóstica y terapéutica (AII).
3. Debe realizarse ecocardiografía en los pacientes con bacteriemia por SARM siempre que se sospeche endocarditis (AII).
4. La ecocardiografía transesofágica se recomienda en todos los pacientes con bacteriemia por S. aureus de alto riesgo de endocarditis. Incluye a los pacientes con prótesis valvulares y otros dispositivos intracardiacos permanentes, a los pacientes con bacteriemia prolongada, con alteraciones recientes de la conducción cardiaca, y a los pacientes con bacteriemia adquirida en la comunidad (AII).
5. Vancomicina por vía intravenosa es el tratamiento estándar de la bacteriemia por SARM (AII). Trimetoprim-sulfametoxazol es tan eficaz como vancomicina en el tratamiento de la bacteriemia por SARM (BII). Teicoplanina es una alternativa a la vancomicina en el tratamiento de la bacteriemia no complicada por SARM (BII). Linezolid es tan eficaz como vancomicina en el tratamiento de la bacteriemia por SARM en pacientes sin neutropenia, endocarditis izquierda, osteomielitis ó infección del SNC (BII). Quinupristina-dalfopristina podría ser recomendada para el tratamiento de la bacteriemia por SARM en casos de fracaso o intolerancia a los otros antimicrobianos disponibles (CIII).
6. En la bacteriemia por SARM no se recomienda el tratamiento combinado de vancomicina con aminoglucósidos (DIII). En la bacteriemia por SARM sin respuesta al tratamiento con vancomicina, la combinación con rifampicina puede ser una opción eficaz (BIII).
7. En los pacientes con bacteriemia por SARM asociada a catéter venoso se recomienda la retirada del mismo (AII).
8. La duración del tratamiento antimicrobiano parenteral en la bacteriemia por S. aureus no complicada debe ser de 10 a 14 días (AII). La duración del tratamiento antimicrobiano parenteral en la bacteriemia complicada dependerá del tipo de complicación; de forma general, deberá ser de entre 2 y 6 semanas (AIII). No existen datos para hacer recomendaciones sobre terapia secuencial u oral (C), siendo éste un campo de investigación preferente.
9. La vacuna de polisacáridos previene de forma parcial y transitoria la bacteriemia por S. aureus en pacientes en hemodiálisis crónica (BI). El tratamiento con mupirocina de los portadores nasales de SARM en hemodiálisis reduce el riesgo de bacteriemia (BII).
10. El control de SARM en el hospital es eficaz para disminuir la incidencia de bacteriemia por SARM (BII).

Endocarditis

1. La vancomicina es el tratamiento antimicrobiano de elección de la endocarditis sobre válvula nativa por SARM (AII). La dosis inicial de vancomicina es de 15 mg/kg/iv/12 h. ajustando mediante la determinación de niveles plasmáticos hasta conseguir nivel pico, una hora después de la administración, de 30-45 µg/ml. y nivel valle de 10-20 µg/ml (BIII).
2. No se recomienda el tratamiento combinado con aminoglucósidos y vancomicina (DII) ni de rifampicina con vancomicina (DI) en la endocarditis sobre válvula nativa por SARM. No se recomienda el uso de teicoplanina en el tratamiento de la endocarditis por S. aureus (EI).
3. Trimetoprim-sulfametoxazol podría ser una alternativa a la vancomicina en el tratamiento de los pacientes con endocarditis tricuspídea por SARM (BIII). Quinupristina-dalfopristina podría ser una alternativa para el tratamiento de la endocarditis por SARM en casos de fracaso o intolerancia a los antimicrobianos disponibles (BIII). No hay experiencia suficiente para hacer recomendaciones sobre el uso de linezolid en el tratamiento de la endocarditis por SARM (CIII).
4. Se recomienda que la duración del tratamiento de la endocarditis por SARM sobre válvula nativa sea al menos 28 días (AII). Se desaconseja que la duración del tratamiento de la endocarditis derecha por SARM con vancomicina sea de 14 días (EI).
5. La combinación de vancomicina con rifampicina (300 mg/vo/8 h.) durante 6-8 semanas más gentamicina (1 mg/kg/8 h.) durante las dos primeras semanas, se considera el tratamiento de elección de la endocarditis por SARM sobre válvula protésica (AII). Las quinolonas en los casos sensibles pueden ser una alternativa a los aminoglucósidos (BIII).
6. Se desaconseja la anticoagulación durante el tratamiento de la endocarditis protésica por S. aureus (DII).
7. La endocarditis protésica por S. aureus tiene indicación de cirugía electiva (AII).

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