Documento de consenso sobre el tratamiento y profilaxis de la Endocarditis Infecciosa

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Coordinador: Arístides de Alarcón Gonzalez

Autores: Juan Galvez Acebal, José María Reguera Iglesias, Josefa Ruíz Morales, José María Lomas Cabezas

Indice General:

1. Introducción
2. Epidemiología
3. Patogenia y Clasificación
   1. Factores pronósticos
   2. Tipos de endocarditis infecciosa
4. Síntomas y Signos Clínicos
5. Laboratorio y Pruebas Complementarias
6. Microbiología y Serología
7. Criterios Diagnósticos
8. Tratamiento
   1. Principios del tratamiento médico
   2. Tratamiento médico empírico
   3. Tratamiento médico específico
   4. Monotorización de los fármacos
   5. Tratamiento quirúrgico
9. Anticoagulación
10. Manejo de eventos en sistema nervioso central
11. Seguimiento evolutivo
12. Prevención de la endocarditis infecciosa

1. INTRODUCCIÓN

Realizar un documento de "consenso" sobre un tema tan complejo y variado como es la Endocarditis Infecciosa y no "morir en el intento" ha sido casi más complicado que la propia entidad que abordamos aquí. Pocos desafíos hay tan impactantes para el infectólogo como enfrentarse a un paciente con endocarditis, que puede aparecer estable un día y al siguiente haber sufrido una complicación devastadora o sencillamente muerto.

La colaboración multidisciplinar entrecardiólogos, cirujanos cardiovasculares, intensivistas, internistas-infectólogos y microbiólogos se hace imprescindible y aunque se ha avanzado bastante en los últimos años, podemos decir sin temor a equivocarnos que la senda se reparte a partes iguales entre luces y sombras.

En esta guía hemos intentado ser lo más docentes posibles mediante un desarrollo ordenado de los diversos aspectos de la enfermedad, buscando siempre su utilidad en el quehacer diario de nuestro medio.. Aún a riesgo de pecar de extensos hemos intentado abordar la mayoría de los aspectos que preocupan al clínico, buscando siempre la máxima evidencia disponible (Tablas 1 y 2). El apartado del tratamiento microbiológico es amplio, pero es obvio que es imposible recoger pautas para todos los microorganismos capaces de producir endocarditis, por lo que nos hemos centrado tan solo en los más usuales. Las pautas recomendadas siguen en general las líneas directoras de otros consensos nacionales o internacionales, pero en estas recomendaciones (y es aquí donde quizás se justifiquen "unas guías más" aparte de las muchas existentes) hemos querido ser más "atrevidos" en algunos aspectos cuando creíamos que había una evidencia sustentadora suficiente, aunque tan solo fuese proveniente de estudios experimentales.

Especial cuidado se ha puesto en el apartado del tratamiento quirúrgico y las complicaciones del manejo, porque tradicionalmente han sido los aspectos más preocupantes para el no avezado en el tratamiento de esta entidad.

Finalmente, los autores agradeceremos en un futuro los comentarios y críticas de todos cuantos "sobrevivan" a leerla y estamos abiertos a todo tipo de sugerencias de cara a mejorar su versión definitiva. Gracias de antemano por vuestro esfuerzo.

2. EPIDEMIOLOGIA

La endocarditis infecciosa (EI) es un cuadro cuya incidencia se cifra entre 2.4 y 5.9 episodios/100.000 personas-año según las zonas [1-4] y que tampoco supone un importante porcentaje de ingresos en un gran hospital, cifrado en alrededor del 1% [5,6]. Sin embargo, a pesar del claro descenso de la valvulopatía reumática (una de sus enfermedades predisponentes) en el mundo occidental su incidencia parece haber aumentado en los últimos años por diversas razones: endocarditis derecha en ADVP (ahora de nuevo en descenso), mayor número de intervenciones cardiacas, aumento de patología valvular degenerativa en pacientes añosos, mayor número de intervenciones de sustitución valvular, procedimientos diagnósticos o terapéuticos invasivos capaces de generar bacteriemia y, posiblemente, una mejora en el diagnóstico precoz debido a pruebas complementarias más exactas y fiables (ecocardiografía transesofágica, técnicas microbiológicas), así como una mayor concienciación de los clínicos sobre su existencia [7]. Sin embargo, su importancia se deriva no tanto por su incidencia como por su alta mortalidad (11-40%, según sus diversos tipos), si no se alcanza con prontitud un diagnóstico y tratamiento correctos [8].

3. PATOGENIA y CLASIFICACIÓN

Producida por la colonización bacteriana secundaria (desde un foco bacteriémico) de agregados trombóticos sobre el endocardio valvular. Se forman así unas estructuras, que asientan fundamentalmente sobre las valvas cardíacas, conocidas como vegetaciones o verrugas, constituidas por un conjunto de células inflamatorias, fibrina, plaquetas y, posteriormente, gérmenes que en un alto inóculo se reproducen dentro esta estructura y pasan luego a sangre originando una bacteriemia continua, destrucción de la válvula por el proceso inflamatorio y fenómenos embólicos a distancia por el desprendimiento de partes de esta estructura friable.

3.1. FACTORES PREDISPONENTES:

Podemos agruparlos en dos tipos:

1. Aquellos que favorecen el flujo sanguíneo turbulento en cavidades cardiacas [9,10] con el consiguiente depósito de agregados trombóticos sobre zonas de endotelio dañado (endocarditis "ésteril") y la posterior adherencia (endocarditis "infecciosa") de ciertos gérmenes con especial "habilidad" en este sentido [11]:
   1. Lesión cardiaca anterior (reumática, congénita, degenerativa...)
   2. Endocarditis previas
   3. Prótesis valvular
   4. Cirugía cardiaca con implantes
   5. Marcapasos, catéter intravascular central.
2. La aparición de bacteriemia que desde un foco lejano colonizará los agregados trombóticos primitivamente estériles [12-17 ]:
   1. Adicción a drogas por vía parenteral
   2. Manipulaciones de riesgo sobre territorios habitualmente colonizados por gérmenes, que rompen las barreras cutáneas o mucosas poniendo en contacto los gérmenes con el torrente circulatorio: endoscopias digestivas, cirugía genitourinaria, manipulaciones dentales, manipulaciones con catéteres, hemodiálisis...
   3. Foco infeccioso extracardiaco (ej: absceso cutáneo)

3. 2. TIPOS DE ENDOCARDITIS INFECCIOSA:

Pueden clasificarse por el lugar donde asientan (corazón derecho o izquierdo), su presentación clínica (aguda, subaguda o crónica) y por el germen que las produce.

Grupo 1.- EI izquierda sobre válvula natural (aórtica o/y mitral). Según su evolución podemos distinguir:

1. EI subaguda: Es aquella que presenta más de dos semanas de evolución sin importante deterioro del estado general. La etiología más frecuente de este grupo es: Streptococcus del grupo viridans (50%), Streptococcus bovis (25%), Enterococcus faecalis (10%), y Staphylococcus epidermidis (2-5%). Su curso es habitualmente silente, con fases en las que no hay fiebre o solo febrícula. El deterioro hemodinámico es muy progresivo y a veces el motivo de ingreso en el hospital no es la fiebre, sino un fenómeno embólico (por ejemplo un AVC isquémico o hemorrágico) o un fallo cardiaco por incompetencia valvular severa (edema agudo de pulmón). La mortalidad es baja (4-16%) para aquellas producida por S.viridans y S. bovis [18-23], aunque puede elevarse hasta el 15-25% en aquellos casos producidos por enterococos [24-29] e incluso aún más en aquellas producidas por S. epidermidis [30-33]
2. EI aguda: Es aquella con menos de dos semanas de evolución y rápido deterioro del estado general. La etiología más frecuente es: Staphylococcus aureus y bacilos gram negativos si bien estos últimos son mucho menos frecuentes. Afecta especialmente a ADVP, pacientes renales con múltiples manipulaciones (hemodiálisis) y también inmunodeprimidos o pacientes con enfermedad de base severa (cirrosis hepática). Es además una causa cada vez más frecuente de EI de origen nosocomial en pacientes (especialmente los ancianos) sometidos a múltiples manipulaciones y que no siempre muestran una cardiopatía predisponente [4,7,23]. Por todo ello, en las series más recientes, la EI por S. aureus es quizá la primera causa de EI sobre válvula nativa en el mundo [34]. Su curso es habitualmente fulminante (mortalidad de hasta el 47%), con signos clínicos derivados de la intensa sepsis (fiebre alta, artromialgias, cefaleas, dolor abdominal, hipotensión mantenida, shock...), fenómenos embólicos en múltiples territorios (piel, bazo, riñones, SNC) y deterioro importante del estado hemodinámico, lo cual motiva al paciente a acudir rápidamente al hospital.
3. EI por fiebre Q crónica (7% de las EI izquierdas): Un subgrupo especial puede considerarse la E.I. por Coxiella burnetii (Fiebre Q crónica) que en ocasiones puede tener un periodo de evolución muy prolongado (varios años incluso), lo que, unido al prolongado periodo necesario para su curación, hace que podamos considerarla como una endocarditis "crónica". Los hemocultivos son negativos siempre pues Coxiella burnetii solo se reproduce en medios celulares, siendo por tanto fundamental la serología para su diagnóstico o bien técnicas de detección genómica (PCR). La dificultad para su diagnóstico que conllevaba un importante retraso diagnóstico, así como la dificultad para su tratamiento han hecho de ella una entidad de mal pronóstico (mortalidad cercana al 40%), aumque series más recientes han reducido considerablemente esta cifra [35-41].

Grupo 2.- EI derecha: Afecta fundamentalmente a válvula tricúspide (la pulmonar se afecta muy raramente y suele ser en malformaciones congénitas) y ocurre principalmente en ADVP. Su etiología más frecuente es : S. aureus (80-90%), S. epidermidis, S. viridans, S. pyogens , bacilos gram negativos (descritos en brotes en EEUU en adictos que se inyectaban un preparado de anfetaminas y neurolépticos machacado) y Candida albicans (en pacientes que diluyen la heroína añadiendo jugo de limón en su preparación). Su curso es agudo, con afectación importante del estado general por la sepsis intensa, pero su pronóstico (salvo en los casos de etiología micótica) es mucho más benigno (mortalidad alrededor del 10%), ya que el deterioro hemodinámico que produce es pequeño y fácilmente controlable [40-44]. Su clínica es fundamentalmente pulmonar (tos, dolor costal pleurítico, expectoración purulenta-hemoptoica y en casos severos disnea), como consecuencia de los numerosos embolismos en este territorio y su pronóstico no viene condicionado por los fenómenos embólicos (salvo en el caso de C. albicans) o el fallo cardiaco (el fracaso derecho se controla bien con diuréticos), sino por el desarrollo de shock séptico y/o distress respiratorio, como consecuencia de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica exacerbado [45,46]. Tras un periodo de alta incidencia en la década de los 80 y primera parte de los 90 en nuestro país que coincidió con una alta prevalencia en el consumo de heroína por vía intravenosa [48,49], su frecuencia ha disminuido considerablemente debido a las medidas empleadas en combatir la adicción parenteral (educación social, programas de deshabituación con metadona, donación de jeringuillas estériles), el miedo al contagio de la infección VIH y el cambio en la ruta de administración (inhalatoria) de los opiáceos [50]

Grupo 3.- EI protésica: Supone el 25-30% de las EI [51] y su frecuencia va en aumento debido al crecimiento de la cirugía de reposición valvular, la longevidad de las poblaciones sometidas a recambio valvular y las cada vez más frecuentes manipulaciones nosocomiales. La frecuencia acumulada estimada de infección de una prótesis cardiaca varía entre el 1 - 1,4% a los 12 meses de la implantación y entre el 3 - 5,7% a los 60 meses [52-57]. Se clasifica en:

1. EI protésica precoz: Suele aparecer antes de los 60 dias de la intervención según las primeras descripciones [52,54], aunque más modernamente se ha demostrado que puede diferirse hasta en 6 - 12 meses, especialmente los casos debidos a S. epidermidis, por lo que suelen incluirse en este grupo las que aparecen hasta los 12 meses después de la cirugía [58-61]. Se asume que su origen es intrahospitalario por contaminación intraoperatoria fundamentalmente y también durante las manipulaciones del postoperatorio inmediato en UCI [62]. Su etiología más frecuente es: S. epidermidis (60-80%), S. aureus, bacilos gram negativos y hongos (Candida spp y Aspergillus spp menos frecuentemente). Su clínica puede ser al inicio muy silente, caracterizada por fiebre, a veces de escasa entidad y que puede pasar desapercibida en el postoperatorio de una cirugía cardiaca salvo quizás por una taquicardia mantenida y no explicada (primer signo de insuficiencia cardiaca), virando luego rápidamente a un severo deterioro hemodinámico, como consecuencia de la dehiscencia de la prótesis implantada por la infección debido a la destrucción del anillo de inserción [63]. Su mortalidad, aún en los mejores centros es muy alta (40-80%) [64-66] aunque un rápido diagnóstico y un tratamiento quirúrgico pronto parecen haber mejorado estas cifras en los últimos años [67-70].
2. EI protésica tardía: Aparece siempre después de 60 días de la intervención según la clasificación clásica y hoy se tiende a considerarla como aquella que se manifiesta a partir de los 12 meses de la intervención. Su etiología es muy similar a las que originan la EI nativas: S. viridans (40%), S. epidermidis (30%), S. aureus (20%), bacilos gram negativos y hongos. Su curso es bastante más lento que en la EI protésica tardía. Normalmente las vegetaciones asientan sobre las valvas protésicas y son evidentes los datos del malfuncionamiento de la prótesis (aumento del gradiente) antes de producirse la dehiscencia del anillo (insuficiencia valvular), lo cual mejora su pronóstico ya que el deterioro hemodinámico no es tan abrupto y pueden intervenirse con más margen de tiempo.

4. SINTOMAS Y SIGNOS CLINICOS:

Se producen por tres motivos:

1. Estado séptico: Consecuente a la liberación constante de ingentes cantidades de microorganismos desde la vegetación (conglomerado de fibrina, plaquetas, leucocitos y gérmenes) al torrente circulatorio: fiebre, escalofrios, artromialgias, shock...
2. Deterioro hemodinámico: Consecuente a la destrucción de la arquitectura valvular que produce un corazón insuficiente por incompetencia de sus válvulas.
3. Síntomas derivados de las continuas embolizaciones sépticas en diversos órganos alejados del endocardio: arterias cerebrales, mesentéricas, esplénicas y renales, pulmonares (en la EI derecha)...

Entre los síntomas y signos que siempre debemos buscar para establecer el diagnóstico destacamos los siguientes:

• Fiebre mantenida, sin otro foco que la justifique. Sin embargo, cabe recordar que en las E.I. de curso subagudo o crónico, la fiebre puede ser baja o inconstante.
• Soplo cardiaco de aparición nueva o cambiante. Hay que tener en cuenta que en la EI derecha, por asentar sobre una zona de baja presión, las turbulencias son menores y el soplo de insuficiencia (audible en borde paraesternal izquierdo) falta al inicio en más del 70% de pacientes.
• Signos de fallo cardiaco, pericarditis, trastornos del ritmo o disfunción protésica (complicaciones intracardiacas).
• Síntomas respiratorios especialmente en EI derechas: tos, expectoración hemoptoico-purulenta, dolor pleurítico o disnea.
• Osteoarticulares: artritis séptica, osteomielitis (frecuentes si el germen es S. aureus).
• SNC: meningitis, abscesos, AVC (isquémicos o hemorrágicos), mononeuritis.
• Renales: proteinuria, hematuria, leucocituria, fracaso renal.
• Esplenomegalia, Hepatomegalia.
• Lesiones mucocutáneas: petequias, hemorragias subungueales o conjuntivales, manchas de Roth, nódulos de Osler y manchas de Janeway.
• Otros fenómenos embólicos: mesentéricos, en bazo, riñones, grandes vasos de extremidades....

5. LABORATORIO Y PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

Ante toda sospecha de EI se solicitarán las siguientes pruebas:

• Hemograma completo: Es habitual en la EI subaguda la anemia normocítico - normocrómica, o en ocasiones microcítica, propia de las enfermedades infecciosas prolongadas (mala utilización del hierro). En pacientes portadores de prótesis, si descubrimos un componente hemolítico (caída de la haptoglobina) es muy probable que traduzca una disfunción protésica. La leucocitosis suele verse sólo en el 50 % de los pacientes y no es muy pronunciada salvo en los casos de EI aguda con mala evolución ó en los casos en que se esté formando un absceso paravalvular. Puede haber trombocitosis o trombocitopenia (muy frecuente en la endocarditis por Fiebre Q).
• Estudio de coagulación (sobre todo en pacientes anticoagulados por prótesis o en hepatópatas)
• VSG y Proteína C Reactiva: elevadas casi siempre, siendo la última más adecuada para el control del proceso séptico, ya que se produce un descenso más precoz de sus valores cuando se inicia la curación del proceso.
• Elemental de orina: si está alterado, solicitar recuento de Addis (ver si hematuria) y proteinuria- minuto pues puede traducir una glomerulonefritis, habitualmente proliferativa con depósitos exocapilares, aunque puede darse casi cualquier forma de glomerulonefritis.
• GUI, creatinina: Es importante la vigilancia de la función renal, que puede deteriorarse por múltiples causas: GNF, toxicidad por los aminoglucósidos, reacciones alérgicas a fármacos (cloxacilina, rifampicina), embolismos en parénquima renal...
• Bioquímica hepática: suele existir una leve elevación de las transminasas por el proceso séptico. En la endocarditis por Fiebre Q puede verse una elevación mantenida de la fosfatasa alcalina (granulomatosis hepática por Coxiella burnetii)
• Serología reumática (da títulos muy altos en la Fiebre Q pues los Ac anti Coxiella tienen acción tipo factor reumatoide)
• Fondo de ojo (pueden verse los embolismos: manchas de Roth)
• Rx. de tórax PA y lateral: La presencia de imágenes redondeadas en varios territorios (suelta de perdigones) que luego se cavitan es prácticamente diagnóstica por sí sola de endocarditis tricuspídea por S. aureus. En la EI izquierda se hace necesaria para vigilar la insuficiencia cardiaca.
• ECG (ojo al desarrollo de bloqueos de conducción en las endocarditis protésicas, pues son indicios de una disección del anillo periprotésico con formación de absceso, lo cual es criterio absoluto para la CIRUGIA URGENTE). El bloqueo de 1° grado se ha relacionado fundamentalmente con invasión del septum interventricular en la EI [73-75], pudiendo también verse en ocasiones bloqueos de 2° grado y muy raros de 3° grado (con QRS estrecho). En cambio, en la EI sobre válvula aórtica con extensión perivalvular son corrientes los bloqueos de 1-3° grado, con hemibloqueos y bloqueos completos de rama, especialmente cuando se afectan la valva coronaria derecha y la valva no coronaria [76-78].
• Ecocardiografía: La aportación de esta técnica es fundamental, pues nos da la imagen precisa de la vegetación (lo que establece el diagnóstico de una EI nativa) y permite la detección de una dehiscencia protésica o una regurgitación valvular de nueva aparición. Del mismo modo, los estudios ecocardiográficos permiten detectar la extensión perianular de la infección (abscesos, pesudoaneurismas, fístulas) y otras complicaciones intracardíacas (rotura de cuerdas, derrame pericárdico, etc), valorar la existencia y el grado de disfunción valvular, así como su repercusión hemodinámica, lo que es fundamental de cara a la evaluación del tratamiento quirúrgico, como veremos más adelante.
• Ecografía transtorácica (TT): Su rentabilidad es muy alta en la EI derecha (85 - 90 %) con una resolución de hasta 4-5mm que además se ve favorecida porque suele darse en sujetos jóvenes, delgados y con buena ventana acústica [79,80]. En la EI izquierda, dado que normalmente la vegetación asienta sobre una estructura previamente dañada, con depósitos de calcio, la nitidez es menor y la sensibilidad baja al 50 - 60 %, dependiendo de la población estudiada (debe existir una fuerte sospecha clínica, más allá de la fiebre), del tamaño de la vegetación (70% de sensibilidad con vegetaciones entre 6 y 10 mm, pero 25% si diámetro inferior a 5 mm) y de la experiencia en la realización de la prueba [81]. En la EI protésica precoz la resolución inicial aún es menor, llegando a tan solo el 20 - 30 %, si bien, cuando se sigue el proceso en su evolución natural la sensibilidad posterior sube mucho al producirse (como consecuencia del proceso séptico que va "despegando" el anillo valvular protésico de su asiento en el endocardio) la disfunción protésica, que es fácilmente identificable. En la EI protésica tardía, la dehiscencia del anillo no siempre se produce, pero un buen índice del mañfuncionamiento de la válvula es un inesperado aumentos de los gradientes calculados mediante doppler [82].
• Ecografía transesofágica (TE): Ha supuesto un importante avance en este tema ya que permite una accesibilidad a las estructuras endocárdicas inimaginable hace años, consiguiendo una sensibilidad el 94-99% en EI sobre válvulas nativas [81-83]. En la EI protésica es capaz de visualizar vegetaciones de pequeño tamaño, cuantifica mejor la insuficiencia protésica y periprotésica y detecta con más exactitud la presencia de complicaciones perianulares [84]. Debe solicitarse por tanto un estudio transesofágico si hay dudas con la ECO transtorácica en la EI mitral (la valva posterior muchas veces no se visualiza con claridad), si existe la sospecha de absceso paravalvular en la EI aórtica (donde son mucho más frecuentes), en la EI protésica (incluso como prueba inicial, debido a la baja rentabilidad inicial de la ECO transtorácica) y también en la EI derechas si existe infección de marcapasos ó catéteres endocavitarios [85]. Una aproximación al correcto uso de estas técnicas se describe en la Figura 1, arrojando un grado de evidencia I-B.

Es necesario precisar que a pesar de la alta resolución de la ecografía TE [19], pueden existir casos de falsas imágenes de vegetaciones tales como trombos intracardiacos sobre las valvas (hecho bastante raro), tumores filiformes (fibroelastomas papilares) ó vegetaciones trombóticas no bacterianas que pueden verse en enfermedades autoinmunes como el Lupus Eritematoso Sistémico (endocarditis de Libman-Sacks) o la enfermedad de Behcet, procesos inflamatorios prolongados como la fiebre reumática ó en pacientes neoplásicos terminales ("endocarditis marántica"). En las válvulas protésicas puede ser difícil distinguir auténticas vegetaciones de pequeño tamaño, de las irregularidades normales del anillo periprotésico o de ciertas hebras o hilos que en ocasiones asientan sobre estas estructuras. Por ello, en estas situaciones debe contarse siempre con un examinador experto que pueda revisar las imágenes y nunca debe olvidarse una evaluación clínica de conjunto [82,87].

6. MICROBIOLOGIA Y SEROLOGIA

• Hemocultivos seriados [88]: Deben tomarse al menos dos tandas: cada tanda se compone de tres parejas ó "sets", y cada pareja se compone de dos frascos, uno para aerobios y otro para anaerobios. Cada set debe contener al menos 10 cc de sangre (5-7 cc en cada frasco) y las extracciones de cada set espaciarse entre 10 y 30 minutos. Las dos tandas deben hacerse en el intervalo de 24 horas antes de iniciar el tratamiento antibiótico. En caso de estar el paciente recibiendo tratamiento antibiótico se suspenderá éste durante 48 horas, tras las cuales se realizarán las dos tandas de hemocultivos preferentemente durante el acceso febril, aunque también pueden tomarse sin fiebre ya que, en la endocarditis, la "suelta" de gérmenes es prácticamente constante y la rentabilidad muy alta (cercana al 90 %), independiente del momento de la toma. No obstante, es importante resaltar que un tratamiento antimicrobiano previo (aún siendo inapropiado) puede negativizar un hemocultivo durante semanas.
  Con los medios automatizados disponibles hoy día en la mayoría de los hospitales la mayoría de los gérmenes crecen en 1-5 días, si bien en algunos casos puede ser necesario prolongar la incubación más allá de 7 días (grupo HACEK, Propionibacterium spp, Neisseria spp, Nocardia spp, Abiotrophia spp, Campylobacter spp, Brucella spp...)
• Urocultivo: Sirve para identificar muchas veces el foco de origen de la sepsis (por ejemplo, las infecciones por Enterococcus spp).
• Cultivos de otros focos de infección, si los hay: Piel, LCR, líquido sinovial, pleural...En algunos tipos de endocarditis (por ejemplo, la EI por Aspergillus ó por Nocardia spp), la rentabilidad de los hemocultivos es menor. En cambio, un cultivo del material embólico (por ejemplo,del cultivo de la biopsia cutánea en un nódulo de Osler) puede en ocasiones establecer el diagnóstico microbiológico.
• Examen valvular: En caso de que dispongamos de la válvula, deben realizarse siempre tinción de Gram y cultivo para gérmenes más habituales [89,90]]. En caso de endocarditis con hemocultivo negativo son necesarias otras tinciones como la de Giemsa ó inmunofluorescencia (identificación de Coxiella y Chlamydia), tinciones argénticas (hongos) e incluso Zhiel-Nielsen (sospecha de micobacterias). Del mismo modo, la detección de DNA bacteriano mediante la reacción de la polimerasa en cadena (PCR) puede realizarse con bastante fiabilidad en ciertas especies como Coxiella ó Brucella [91].
• Serología de Brucella spp, Coxiella burnetti (Ac en fase I y II), Chlamydia, Legionella y Mycoplasma.
• Técnicas de detección de DNA mediante PCR: En endocarditis con cultivos negativos se ha empleado una amplificación mediante la reacción de la polimerasa en cadena de "amplio espectro" [92] Se trata de amplificar la cadena de genes que codifican el ADNr 16S bacteriano. Este ADN ribosómico es una macromolécula ampliamente utilizada en estudios de filogenia y taxonomía bacteriana ya que posee unas regiones constantes (que son casi idénticas en todas las especies bacterias pertenecientes al mismo dominio) y otras variables, propias de una determinada especie, que permite con relativa facilidad la identificación del microorganismo presente en una muestra biológica (la válvula, por ejemplo). Las secuencias de ADNr 16S obtenidas (tras extracción del DNA, amplificación y secuenciación) son comparadas luego con miles de secuencias bacterianas de diferentes especies existentes en grandes bases de datos. A pesar de las indudanbles perspectivas que se abren con esta técnica es preciso decir que requiere muestras procedentes de sitios habitualmente estériles (ej. el tejido endocárdico) y que es frecuente el fenómeno de la "contaminación" por otros fragmentos de DNA presentes a lo largo del procesamiento, siendo por tanto una técnica mucho menos rentable que cuando disponemos de unos cebadores específicos en organismos donde se ha desarrollado más este instrumento diagnóstico como por ejemplo en la EI por Coxiella burnetii.

7. CRITERIOS DIAGNOSTICOS

Tradicionalmente se han usado los primeros publicados por Von Reyn [20], que posteriormente se modificaron para introducir los hallazgos aportados por la ecografía (que en tiempos de Von Reyn no era una técnica disponible). Definían los casos en POSIBLES, PROBABLES y DEFINIDOS y también incluían la categoría de RECHAZADA. Sin embargo la categoría DEFINIDA solo se alcanzaba con el criterio anatomopatológico (evidencia directa de endocarditis infecciosa mediante histología y microbiología en material valvular obtenido por cirugía o necropsia) y no tenían en cuenta ciertos aspectos epidemiológicos evolutivos en la EI. Por ello, hoy día los más usados son los propuestos por David Durack y cols [92], del grupo para el estudio de la endocarditis de la universidad americana de Duke, que establecen las categorías de DEFINIDA Y POSIBLE ó en cambio, RECHAZADA teniendo en cuenta una serie de criterios clínicos (los anatomo-atológicos no difieren de los de Von Reyn) mayores y menores con los que intentaron introducir las aportaciones del ecocardiograma y considerar nuevos factores predisponentes que ellos creían de valor diagnóstico (como por ejemplo, la adicción a drogas por vía parenteral) en aras de una mayor sensibilidad.

Estos criterios han demostrado en numerosos estudios una mayor sensibilidad sin perder apenas especificidad, pudiéndose decir que en conjunto tienen una sensibilidad, especificidad y valor predictivo negativo superiores al 95% [94-96]. El uso de la ecografía transesofágica, la alta incidencia de bacteriemia nosocomial por S. aureus y su facilidad para producir una endocarditis y las mejoras en las técnicas serológicas de detección de la infección crónica por Coxiella burnetii llevaron a que algunos autores propusieron ciertas modificaciones para aumentar aún más la sensibilidad sin una merma considerable de la especificidad [97,98,99]. La mayoría de estas aportaciones fueron entonces recogidas por el mismo grupo de la universidad de Duke en una nueva formulación de estos criterios [100], que se recoge en la Tabla 3.

Tabla 3. Criterios clínicos de la Universidad de Duke (modificados) para el diagnóstico de EI

Criterios mayores: Hemocultivos positivos (uno de los siguientes): Dos hemocultivos positivos en muestras separadas, para microorganismos "típicos" : Streptococcus grupo viridans, S. bovis, gérmenes del grupo HACEK y Staphylococcus aureus Enterococcus spp adquiridos en la comunidad en ausencia de foco primario Hemocultivos persistentemente positivos para microorganismos consistentes con endocarditis infecciosa procedentes de: Al menos dos muestras obtenidas con más de 12 h de diferencia Tres de tres ó la mayoría de cuatro o más hemocultivos separados, con una diferencia de 1 hora al menos entre el primero y el último Un hemocultivo positivo para Coxiella burnetii ó determinación de Ac IgG frente a fase I (IFI) >1:800 Evidencia de afectación endocárdica: Ecocardiografía positiva para endocarditis infecciosa (la técnica transesofágica es obligatoria en pacientes con endocarditis protésica, en aquellos previamente catalogados como "posibles" y en pacientes con complicaciones intracardiacas): Masa intracardiaca oscilante, en la válvula ó en la estructura de soporte ó en la trayectoria de un jet de regurgitación ó en cualquier implante protésico en ausencia de otra explicación anatómica alternativa Absceso intracardiaco o pseudoaneurisma Dehiscencia reciente en una válvula protésica Nueva regurgitación valvular (no es suficiente el empeoramiento o cambio de soplo pre existente) Criterios menores: Enfermedad cardiaca predisponente ó ADVP activo Fiebre de 38°C o superior Fenómenos vasculares: embolismos arteriales mayores, embolismos sépticos pulmonares, aneurismas micóticos, hemorragia intracraneal, lesiones de Janeway. Fenómenos inmunológicos: glomerulonefritis, nódulos de Osler, manchas de Roth, aumento del factor reumatoide. Evidencia microbiológica: hemocultivos positivos pero sin reunir los criterios de certeza enunciados previamente* ó evidencia serológica de infección activa por un organismo causante de endocarditis infecciosa. * : Se excluye un solo hemocultivo positivo para estafilococos coagulasa-egativos o para microorganismos no causantes de endocarditis

Teniendo en cuenta los anteriores criterios clínicos y considerando los anatomopatológicos, estableceremos tres categorías Definida, Posible y Rechazada, que se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4. Categorías de Endocarditis acordes con los criterios de Duke

ENDOCARDITIS DEFINIDA Criterios patológicos Microorganismos demostrados mediante cultivo o tinción histológica en una vegetación, embolismo séptico o absceso intracardiaco Lesiones patológicas: vegetación o absceso intracardiaco que confirmen histológicamente una endocarditis infecciosa activa. Criterios clínicos Dos criterios mayores ó Un criterio mayor y tres menores ó Cinco criterios menores ENDOCARDITIS POSIBLE Un criterio mayor y uno menor Tres criterios menores ENDOCARDITIS RECHAZADA Diagnóstico alternativo evidente ó Resolución de las manifestaciones sépticas con 4 días o menos de tratamiento antimicrobiano ó No hallazgo de evidencias patológicas de endocarditis en la cirugía ó en la autopsia después de tratamiento antimicrobiano durante 4 días o menos. No cumplimiento de los criterios para endocarditis posible enumerados antes

8. TRATAMIENTO

8. 1. PRINCIPIOS GENERALES:

El objetivo del tratamiento antibiótico de la EI es la esterilización precoz de las vegetaciones sépticas y éste difiere del que se realiza para la mayoría de las infecciones bacterianas focales, ya que deben utilizarse combinaciones de antibióticos bactericidas por vía intravenosa, generalmente en varias dosis al día y durante tiempo prolongado. Los factores que justifican este tratamiento son los siguientes:

1. La casi ausencia de leucocitos en el interior de la vegetación, determina que ésta se comporte como una zona de agranulocitosis localizada, pudiéndose multiplicar las bacterias libremente sin la interferencia de las células fagocíticas. La erradicación de una infección en ausencia de leucocitos exige la elección de antibióticos bactericidas debido lógicamente a que son un mecanismo de defensa muy efectivo, del que vamos a carecer en gran parte, habiéndose demostrado además que el efecto post antibiótico es mucho mayor en presencia de leucocitos [101,102]. Los antibióticos bacteriostáticos pueden suprimir la bacteriemia, pero no erradican la infección en un tiempo razonable. De hecho, la EI producida por gérmenes frente a los que no se conoce ningún antibiótico con capacidad bactericida (por ej. Coxiella burnetii) requiere un tratamiento muy prolongado (años) y es preciso recurrir frecuentemente a la extirpación de la válvula para lograr la erradicación.
2. La falta de vascularización, lo que dificulta la difusión del antibiótico al interior de la vegetación. Es necesario que éste alcance niveles plasmáticos muy altos, a fin de que el gradiente de concentración entre el plasma y el seno de la vegetación favorezca su difusión hacia el interior de la misma. Para ello el antibiótico debe administrarse a dosis altas, preferentemente por vía endovenosa, eligiéndose fármacos con escasa fijación proteica. Los intervalos de dosificación deben de estar determinados por la vida media del fármaco y su efecto post antibiótico. Los estudios de Eagle et al en los años 50 definieron tres parámetros determinantes de la eficacia del tratamiento antibiótico: 1) la dosis mínima necesaria para producir bacteriolisis; 2) la duración de las concentraciones séricas bactericidas; y 3) el intervalo durante el cual, aún sin concentraciones bactericidas en la sangre, no hay crecimiento bacteriano (efecto postantibiótico) [103,104]. En un modelo experimental de endocarditis, Carrizosa y Kaye observaron que existía una dosis crítica por debajo de la cual la eficacia del tratamiento disminuía significativamente [105]. Mientras que esta dosis crítica administrada cada 6 horas era muy eficaz para disminuir las concentraciones microbianas en las vegetaciones, la misma dosis cada 12 horas fracasaba. Posteriormente, Gengo et al examinaron estos principios en un modelo de endocarditis por Staphylococcus aureus [106]. Todos los animales recibieron la misma cantidad de meticilina, pero las dosis y la frecuencia de administración variaron. La eficacia de los regímenes que incluían administración del antibiótico cada 4 u 8 horas era comparable, mientras que la dosificación cada 12 horas era mucho menos eficaz. La infusión continua, aunque conseguía niveles séricos de meticilina similares a la CMB del organismo, fue menos eficaz que los regímenes intermitentes, lo que sugiere que la dosis óptima debe conseguir niveles sanguíneos significativamente por encima de la CMB. Los mejores resultados terapéuticos se consiguieron cuando el intervalo entre dosis era igual a la suma de 1) tiempo durante el cual las concentraciones séricas superaban la CMB, más 2) duración del efecto postantibiótico, más 3) log tiempo para alcanzar la fase de crecimiento bacteriano. Estos estudios apoyan la recomendación de que la dosis elegida debe exceder ampliamente la CMB del organismo y que el intervalo entre dosis debe planearse en relación a la cantidad de antibiótico administrado, teniendo en cuenta su características farmacocinéticas y farmacodinámicas (efecto post antibiótico). Así, fármacos con un efecto post antibiótico prolongado como los aminoglucósidos o las quinolonas permiten intervalos grandes de dosificación, mientras que otros con poco o casi nulo efecto post antibiótico, como la mayoría de los betalactámicos, deben administrarse en intervalos frecuentes [107] y a dosis altas de manera intermitente mejor que continua, pues se ha visto que de este modo la penetración tisular obtenida es mayor [108]. Aunque los primeros estudios experimentales sobre la difusión de antimicrobianos en coágulos producidos en el tejido subcutáneo de la rata mostraron que la difusión del antimicrobiano desde el plasma al coágulo era lenta y deficiente [109,110], posteriormente se ha comprobado mediante modelos animales de endocarditis que el equilibrio entre las concentraciones del antimicrobiano en suero y en la vegetación se obtiene rápidamente y que es casi completo, con una eliminación y vida media similares en ambos compartimentos. Inclusive se ha visto que las concentraciones de antimicrobiano alcanzadas en la vegetación séptica eran superiores a las conseguidas en músculo cardiaco [111-113], por lo que los niveles de antibiótico en suero proporcionan una información indirecta adecuada de los niveles antibióticos en la vegetación cardíaca [106,114]. Parece por tanto poco explicable el elevado número de fracasos terapéuticos existentes en el tratamiento de la endocarditis infecciosa, sobre todo teniendo en cuenta las dosis tan elevadas que se emplean. Sin embargo, hay que tener muy presente que en los estudios experimentales en animales, la medición del antibiótico se obtiene mediante el homogeneizado de la vegetación, expresando las cifras en μcg. por g. de tejido, sin que esto indique realmente una buena penetración. Así, estudios de microscopía electrónica no detectaron en las colonias situadas en el centro de la vegetación los cambios morfológicos que se ven en bacterias sometidas a tratamiento antibiótico [115]. Más recientemente [116] se ha comprobado que la distribución de los antibióticos en el interior de la vegetación puede se variable. Se ha observado que la penicilina se concentra más en la periferia que en el centro de la vegetación, la tobramicina se distribuye de forma homogénea y la teicoplanina se concentra sólo en la periferia. Aunque el significado clínico de estos hallazgos está aún por definir, parece deducirse que no todos los antimicrobianos son capaces de penetrar eficazmente hasta el centro de la vegetación (al menos en la primera dosis que fue como se realizó el estudio), lo cual podría explicar en parte los fracasos terapéuticos que se observan más frecuentemente cuando las vegetaciones son de gran tamaño y los tiempos de tratamiento excesivamente cortos.
3. La elevada concentración bacteriana de la vegetación, que alcanza niveles de hasta 10⁹ ufc/g de tejido. Esta densidad de población bacteriana tan elevada explica que en el interior de las colonias existan gérmenes con una actividad metabólica y reproductiva reducidas. Durack y Beeson, estudiando la incorporación de alanina tritiada a las vegetaciones, demostraron la existencia de dos poblaciones microbianas [117]. Una, situada en las capas más superficiales de la vegetación, está en fase de multiplicación exponencial; es responsable de la bacteriemia y mediante el mecanismo de la "recolonización" hace posible su crecimiento. Por ser una población que se divide activamente es susceptible a la acción letal de las penicilinas y puede ser erradicada con relativa facilidad. La otra, situada más profundamente en el interior, permanece metabólicamente inactiva, sin replicación celular y, por ello, aparte de las dificultades para ser alcanzada por los antibióticos, es poco vulnerable al efecto bactericida de los beta-lactámicos. La eficacia de los antibióticos beta-lactámicos está en relación directa con una multiplicación bacteriana activa, con el fin de inhibir la síntesis de la pared bacteriana. En consecuencia, son menos activos frente a la población bacteriana que se multiplica lentamente y que puede ser responsable de la recidiva de la EI si la duración del tratamiento es corta. Así, es posible la curación de la endocarditis por S. grupo viridans sobre válvula izquierda inclusive con tratamientos de tan solo 10-14 días de duración tal como se practicó en los primeros estudios de los años 40, pero la tasa de recidiva era superior al 50% [118-120]. Por ello, el tratamiento debe mantenerse entre 4 y 6 semanas en la mayoría de los casos, para así lograr un porcentaje mínimo de recidivas que podrían provenir de colonias bacterianas situadas en el interior de la vegetación y que van a necesitar un tratamiento prolongado para su erradicación. Otro motivo que exige un tratamiento prolongado es la necesidad de erradicar focos metastásicos (por ej. una osteomielitis o un absceso esplénico), que pueden reactivarse o ser causa de reinfección tras completar precozmente el tratamiento. Finalmente, debe tenerse presente que las concentraciones inhibitorias mínimas (CMIs) de los antibióticos beta-lactámicos en el interior de la vegetación pueden ser superiores a los valores obtenidos a los valores obtenidos in vitro, cuando se testan estos antibióticos frente a densidades de población inferiores (efecto inóculo).
4. El riesgo de destrucción valvular. Aunque no se ha comprobado que la esterilización rápida de la vegetación evite esta complicación, es razonable pensar que con combinaciones sinérgicas de antibióticos, que consigan un efecto bactericida rápido y en consecuencia precoz sobre la vegetación, pueda prevenirse, al menos en parte, la destrucción valvular. Por otro lado, si se requiere una intervención quirúrgica urgente, siempre es mejor efectuarla sobre una válvula esterilizada para no exponer la prótesis valvular al tejido infectado, si bien la infección protésica es rara. Desde hace años se ha demostrado que la asociación de beta-lactámicos y aminoglucósidos es sinérgica in vitro frente a estafilococos [121,122] y estreptococos [123,124], y esta asociación de antibióticos esteriliza en menos tiempo las vegetaciones producidas por estos gérmenes en los animales de experimentación. Aunque el beneficio clínico de esta asociación no queda claro, se ha demostrado que disminuye los días de bacteriemia y fiebre, por lo suelen indicarse aminoglucósidos los primeros días de tratamiento al menos [125,126]. Otro motivo que justifica la asociación de antibióticos sinérgicos es conseguir un efecto bactericida frente a gérmenes tolerantes a la acción de los antibióticos beta-lactámicos, como el enterococo y algunas cepas de estreptococos del grupo viridans y estafilococos. Este efecto bactericida sinérgico es también visible en la endocarditis por bacilos gramnegativos [127-131].

8.2. TRATAMIENTO MEDICO EMPíRICO:

El tratamiento empírico, puede iniciarse tras la extracción de las dos tandas de hemocultivos seriados, con 24 h. de intervalo. Sin embargo, es importante recalcar aquí lo fundamental del diagnóstico microbiológico y que en la gran mayoría de los casos no pasa absolutamente nada por demorar un tratamiento ATB durante dos-tres días. Si las complicaciones mortales iban a producirse difícilmente íbamos a evitarlas por haber iniciado 72 h antes un tratamiento empírico. En cambio, un tratamiento antimicrobiano prescrito con precipitación puede negativizar un hemocultivo durante más de una semana aunque luego se suspenda...lo que va a "cegarnos" de cara a un correcto diagnóstico y una planificación adecuada del tratamiento.

En todos los casos, salvo indicación en contra expresa, el aminoglucósido no debe prolongarse más de 2 semanas. Como pautas "empíricas" pueden aconsejarse las siguientes, aunque repetimos, en la duda y si el enfermo no presenta signos de sepsis grave es preferible esperar el resultado de los hemocultivos y el antibiograma.

• EI izquierda subaguda: PENICILINA G sódica 3 - 4.000.000 u.i./4 h/IV. + GENTAMICINA (1-1.5 mg/kg/8 h IV ó 3 mg/kg/día en monodosis) ó también CEFTRIAXONA (2 g/día) + GENTAMICINA. Tiempo: 2 - 6 semanas según el germen y tiempo de evolución previo (administrar un mínimo de 4 semanas si el tiempo de evolución previo era superior a tres meses).
  En caso de alergia comprobada a la penicilina, VANCOMICINA 1 g IV/12 h. (7.5 mg/kg de peso/dia) pasándola lentamente (1-2 h) 4 semanas.
• EI izquierda aguda: VANCOMICINA 1 g/iv/12 h (30 mg/kg/dia) + GENTAMICINA  (1-1,5 mg/kg/8 h. ó 3 mg/kg/d en monodosis). Tiempo: 4 - 6 semanas.
  Otra opción razonable es AMPICILINA (2 g IV/4 horas) + CLOXACILINA (2 g IV/4 h) + GENTAMICINA (1 mg/kg/8 h ó 3 mg/kg/d en monodosis) dado que el porcentaje de S. aureus resistentes a cloxacilina es aún escaso en pacientes no nosocomiales en nuestro medio, y así evitaríamos la toxicidad por vancomicina.
• EI derecha: CLOXACILINA (2 g. IV/4 h.)+ GENTAMICINA (1-1.5 mg/kg/8h ó 3 mg/kg/d en monodosis). Tiempo: Si el germen es sensible a la cloxacilina, no hay deterioro de la función renal y tampoco empiema o artritis el tratamiento puede ser de 2 semanas, con ambos fármacos (PAUTA CORTA). En caso contrario es preferible tratar durante 4 - 6 semanas con cloxacilina y mantener el aminoglucósido 5 - 7 días.
  En caso de alergia comprobada a la penicilina: VANCOMICINA + GENTAMICINA ó CEFAZOLINA (2 g/8 h. IV) + GENTAMICINA (manteniendo siempre un mínimo de 4 semanas el beta-lactámico o el glicopéptido).
  Una opción que ha demostrado en estudios aleatorizados su eficacia en EID no complicadas por S. aureus es la pauta oral con CIPROFLOXACINA 750 mg/12 h + RIFAMPICINA: 600-900 mg/d durante 4 semanas.
• EI protésica precoz: VANCOMICINA (1 g/12 h 4-6 semanas) + RIFAMPICINA 600 mg/oral/dia (4 - 6 semanas) + GENTAMICINA (1-1,5 mg/kg/8 h ó 3 mg/kg/d en monodosis, durante 1-2 semanas). Con el aminoglucósido, si bien la toxicidad va a aumentar, vamos a conseguir una mayor acción bactericida y una teórica menor tasa de resistencias intra-tratamiento, por lo que intentaremos mantenerlo las dos primeras semanas.
• EI protésica tardía: VANCOMICINA (4-6 semanas) + GENTAMICINA (2 semanas). Si el desarrollo es muy silente puede optarse por PENICILINA + GENTAMICINA inicialmente, mientras disponemos de los hemocultivos.
  * La asociación vancomicina + aminoglucósidos por su elevada nefrotoxicidad requiere monitorización estrecha de la función renal.

A las 48 h de la extracción de hemocultivos, si estos son positivos iniciaremos el tratamiento ESPECIFICO, según el siguiente protocolo y teniendo siempre en cuenta las sensibilidades que aporte el antibiograma.

8.3. TRATAMIENTO MÉDICO ESPECÍFICO:

Es el objetivo primordial. Se elegirá en virtud del germen aislado, teniendo también en cuenta otros factores como la edad del paciente, tiempo de evolución, posible toxicidad ó efectos secundarios, etc

Streptococcus del grupo viridans y S. bovis [132-134]:

1. Si CMI a Penicilina < 0.1 ug/ml : PENICILINA (12-18 MU/día administrada cada 4-6 h) + GENTAMICINA ó NETILMICINA (1mg/k/8 h ó 3 mg/K/d en monodosis, durante 2 semanas o PENICILINA sola durante 4 semanas, especialmente en pacientes ancianos o con función renal deteriorada (adaptar entonces las dosis al aclaración renal). Una pauta alternativa y cómoda consiste en sustituir la penicilina por CEFTRIAXONA (2 g. IV ó IM/24 h) [135-139].
   En este tipo de EI producido por germen muy sensible, en los casos en que no son previsibles complicaciones intracardiacas ni embolismos (raros tras la primera semana de tratamiento), la opción IM con ceftriaxona permite considerar un régimen ambulatorio de administración, que ha demostrado buenos resultados [136,137].
2. Si CMI a Penicilina > 0.1 ug/ml pero < 0.5 ug/ml o tiene otro foco séptico ó la EI lleva más de 3 meses de evolución ó se trata de una endocarditis prótesica (con CMI < 0.1 ug/ml), se prolongará la penicilina a dosis de 18-24 MU ó la ceftriaxona (2 g/d) hasta 4 semanas, manteniendo el aminoglucósido (a las mismas dosis que en la pauta anterior) dos semanas [140].
3. Si CMI a Penicilina > 0.5 ug/ml ó se trata de cepas deficientes nutricionalmente (Abiotrophia spp) ó es una EI protésica (con CMI>0.1 ug/ml), el tratamiento debe ser prolongado con los dos fármacos (beta-lactámico 4-6 semanas e intentar mantener el aminoglucósido hasta 4 semanas [140].
   En caso de alergia a betalactámicos, puede emplearse la vancomicina (30 mg/kg/d dividida en dos dosis) o la teicoplanina (10 mg/kg/12 h los cuatro primeros días y pasar luego a 10 mg/kg/día en una única dosis), procurando no asociar el aminoglucósido [140]. Al ser una de las EI mejor estudiadas los grados de evidencia de estas recomendaciones son altos (I-B).

Enterococus spp:

PENICILINA (18-24 MU/día administradas cada 4-6 h) ó AMPICILINA 2 gr/4h durante 4 semanas + GENTAMICINA 2 - 4 semanas

Los enterococos son más resistentes que los estreptococos del grupo viridans, con CMIs de 10 a 100 veces más altas y CMB hasta 100 veces superior a la CMI. Además E. faecium tiene una CMI para penicilina más elevada que E. faecalis. No se dispone de antibióticos bactericidad frente a Enterococcus spp, por lo que el tratamiento de este germen requiere la asociación de un beta-lactámico (penicilina ó ampicilina) con un aminoglucósido que tiene efectos sinérgicos [140] (grado de evidencia I-B). La ampicilina es 2-4 veces más activa que la penicilina in vitro por lo que algunos autores prefieren este antibiótico, aunque no existen diferencias claras in vivo. La mayoría de los autores recomiendan prolongar el aminoglucósido durante todo el tratamiento (IIa-C), ya que el índice global de recidivas es del 15-25%, mucho más alto que para aquellas EI por estreptococos del grupo viridans. Si la sintomatología es superior a 3 meses o asienta sobre válvula protésica (mayor índice de recidivas), se prolongaría a 6 semanas el beta-lactámico y se intentaría mantener el aminoglucósido al menos 4 semanas. Sin embargo, este aserto parte de una base meramente teórica y algunos autores no han encontrado diferencias con aquellas EI tratadas en las que el aminoglucósido se administró durante 2 semanas lo que disminuye ciertamente la toxicidad (ótica, vestibular y renal) [141,142].

Si existe alergia a la penicilina, debe sustituirse el beta-lactámico por VANCOMICINA.

Algunas cepas de Enterococcus spp pueden mostrar resistencia a la gentamicina (CMI > 2000 µg/ml), con nulo efecto sinérgico con el betalactámico (enterococos con alta resistencia a aminoglucósidos) [143-147]. En ese caso debe analizarse también la sinergia con estreptomicina, pues hasta un 20% de las cepas pueden no compartir resistencia cruzada y serían tratables con éste fármaco.

Si son resistentes a todo tipo de aminoglucósidos, el efecto del beta-lactámico es mucho menor, por lo que la tasa de fracasos se dispara. Se han propuesto diversas pautas basadas en resultados in vitro y estudios experimentales, pero sin datos sufiecientes en humanos, muchas de ellas de difícil cumplimentación y evidente toxicidad [148-153]. También se ha ensayado la administración de dosis altas de penicilina ó ampicilina durante 8-12 semanas ó incluso en infusión contínua [154], pudiendo ser necesaria la cirugía para alcanzar la curación [155]. En este contexto, un grupo de investigadores españoles ha demostrado una acción sinérgica in vitro y también in vivo en el modelo experimental [156,157], entre ampicilina (12 g/d) y ceftriaxona (4 g/d), siendo esta combinación una pauta muy poco tóxica y bastante eficaz a juzgar por los resultados preliminares comunicados de un estudio multicéntrico desarrollado en nuestro país [158] (I-B).

Del mismo modo, algunas cepas de enterococos (E. faecium sobre todo) pueden mostrar resistencia a los beta-lactámicos. Esta resistencia puede ser intrínseca (alteración de la PBP 5) y en este caso podrían tratarse con vancomicina (30 mg/kg/d) ó con teicoplanina (10 mg/kg/d) asegurándonos de la suscepticibiliad a estos fármacos (resistencia a vancomicina es posible) [159, 160]. Si la resistencia es en cambio debida a la producción de beta-lactamasas (plásmidos transmitidos por conjugación), podría usarse ampicilina-sulbactam ó amoxicilina-clavulánico [161-164]. Finalmente, en 1988 se publicaron los primeros casos de enterococos resistentes a la vancomicina y la teicoplanina [165,166]. Esta resistencia está también mediada por plásmidos y aunque estos aislamientos pueden ser sensibles a quinolonas y daptomicina, el tratamiento con estos antibióticos parece poco esperanzador [167,168].

Staphylococcus aureus:

Hoy día casi todas las cepas de S. aureus son resistentes a la penicilina (que en caso contrario sería el fármaco de elección) mediante la producción de betalactamasas, por lo que el tratamiento debe realizarse con una penicilina resistente a la penicilinasa, si bien también existen cepas resistentes a este fármaco por alteración de las PBP. Podemos distinguir por tanto dos grandes grupos:

1. Cepas meticilín-sensibles (CMI < 2 ug/ml): CLOXACILINA 8-12 g/24 h en 4-6 dosis durante 4-6 semanas + GENTAMICINA ó NETILMICINA (1mg/k/8 h ó 3 mg/K/d en monodosis, sin superar los 240 mg/d) durante 2 semanas [133,134,140, 173,174]. Si asienta sobre válvula izquierda con complicaciones intra (absceso perivalvular, formación de fístulas aorto-cavitarias) ó extracardiacas (abscesos esplénicos, renales ó cerebrales, artritis séptica...) ó sobre válvula protésica se prolongará la CLOXACILINA 6 semanas.
   Varios estudios han evaluado el papel de los aminoglucósidos en el tratamiento de la EI por S. aureus. En estudios experimentales se ha demostrado repetidamente que la combinación de penicilina y un aminoglucósido erradicaba las cepasde S. aureus de las vegetaciones más rápidamente que la penicilina sola [175-177]. En estudios clínicos se ha visto que la asociación de una penicilina isoxazoólica y un aminoglucósido reduce los días de bacteriemia y fiebre, normalizándose antes la leucocitosis, pero sin disminuir la mortalidad cuando se la compara con la de los pacientes tratados tan solo con cloxacilina [178]
   En la EI derecha puede optarse por un tratamiento largo (4-6 semanas) y en este caso el uso del aminoglucósido no parece aportar un beneficio especial (ver antes) por lo que, en aras de reducir la nefrotoxicidad, el aminoglucósido puede darse tan solo 5-7 días.
   Algunas EI derechas no complicadas pueden tratarse con tan solo 2 semanas [181-183]. En este caso, el aminoglucósido debe mantenerse las dos semanas para aumentar la acción sinérgica, si bien trabajos posteriores han demostrado que incluso podría prescindirse de ellos [184].
   Una opción interesante por su facilidad de administración es la de ciprofloxacino y rifampicina (CIPROFLOXACINA 750 mg/12 h + RIFAMPICINA: 600-900 mg/d durante 4 semanas). Aunque existen datos de antagonismo entre estos dos fármacos in vitro, varios estudios farmacocinéticos y experimentales habían mostrado su eficacia in vivo [185-187], demostrándose además su eficacia en humanos [188]. Un problema serio evidenciado casi desde su aplicación a la clínica es el alto índice de resistencia de S. aureus a las quinolonas [189], incluso durante el tratamiento, como se ha señalado en estudios experimentales y también en algunas situaciones clínicas [190, 191]. El hecho de asociar rifampicina disminuye la aparición de resistencias y en un amplio ensayo clínico esta pauta resultó suficientemente eficaz y segura para recomendarla en casos no complicados [192].
2. Cepas meticilín-resistentes (CMI > 2 ug/ml): VANCOMICINA 4 semanas (EI derecha) ó 6 semanas (EI izquierda), + GENTAMICINA ó NETILMICINA (1-2 semanas) si la EI es izquierda. En EI derechas es posible evitar el uso de aminoglucósidos ó usarlos tan solo 3-5 días, pero no está aconsejada la pauta corta (2 semanas) ya que la vancomicina no es tan bactericida in vitro como la cloxacilina y este fenómeno de laboratorio se ha visto luego refrendado por un alto número de fracasos cuando se utiliza vancomicina durante un tiempo no prolongado [181,193,194]
   El papel de la RIFAMPICINA en el tratamiento de la endocarditis por S. aureus está poco definido. Aunque es el antimicrobiano más activo in vitro frente a este microorganismo, no puede administrarse solo por la aparición de cepas resistentes y, por otra parte, su asociación con los antibióticos beta-lactámicos o la vancomicina muestra in vitro y en animales de experimentación resultados contradictorios que abarcan la sinergia, la indiferencia e incluso el antagonismo [195-198]. Sin embargo, los resultados clínicos han sido generalmente buenos, viéndose un importante aumento del poder bactericida del suero al administrarla y lográndose éxitos terapéuticos en endocarditis que previamente no habían respondido al tratamiento antibiótico inicial [180,199]. Esta aparente discordancia podría explicarse por las excelentes propiedades farmacocinéticas del fármaco que le permitirían, in vivo, superar la tendencia hacia el antagonismo visto in vitro frente a beta-lactámicos y glucopéptidos. Teniendo en cuenta que posee importantes efectos secundarios (colestasis, nefrotoxicidad, toxicidad dermatológica) es preferible no darla rutinariamente salvo quizás para dos situaciones clínicas: cuando no hay respuesta con el tratamiento convencional y se obtiene un poder bactericida del suero inadecuado, con el fin de aumentarlo, y cuando el paciente tiene abscesos que pudieran justificar la persistencia o la recidiva de la endocarditis, ya que difunde muy bien al interior de la mayoría de los tejidos.
   En pacientes alérgicos a betalactámicos puede probarse (si la alergia no es severa) con CEFAZOLINA (2 g/8 h IV) en el caso de que la cepa sea meticilín-sensible y en caso contrario ó cepa metilición-resistente, utilizar VANCOMICINA (30 mg/kg/d en dos dosis). Es preciso aclarar que aunque en cepas meticilín-resistentes el antibiograma muestre sensibilidad in vitro, se ha visto que por cada 10⁶ UFC de S. aureus meticilín-resistente, puede haber una resistente a cefalosporinas que no se vería reflejada en el antibiograma [200]. Esta subpoblación resistente sería la predominante al cabo de unos días de tratamientio (en los que las colonias sensibles serían aniquiladas) y explicaría los fracasos terapéuticos observados con las cefalosporinas en cepas que eran teóricamente sensibles al inicio del tratamiento [201].
   La TEICOPLANINA es también un glucopéptido que ha presentado resultados variables en eficacia al no estar evaluada desde su inicio la dosis necesaria [202,203]. Sin embargo, a dosis altas (12 mg/Kg/día) y durante un tiempo adecuado (4 semanas), el índice de curaciones es similar al obtenido con la vancomicina [204-209].
   Aunque los estudios sobre la endocarditis estafilocócica no han sido tan precisos ni tan numerosos como en la EI estreptocócica en general podemos decir que el grado de evidencia de las recomendaciones antes enunciadas es también alto (I-B)

Estafilococos coagulasa negativos (epidermidis y otros)

VANCOMICINA 6 semanas + RIFAMPICINA 600-900 mgr/oral/dia, durante 4-8 semanas (prolongar el tiempo en caso de endocarditis protésica). Debe añadirse también un aminoglucósido (GENTAMICINA ó NETILMICINA a 1mg/k/8 h ó 3 mg/K/d en monodosis, sin superar los 240 mg/d), al menos las dos primeras semanas, si bien aumenta mucho la toxicidad renal. Aunque son escasos los estudios disponibles esta asociación es la que ha demostrado mayor efectividad en estudios experimentales y clínicos, previniéndose con la triple asociación la posible emergencia de resistencia a ala rifampicina [64, 180, 211-214]

Si es meticilín sensible (CMI < 2 ug/ml) se debe sustituir la vancomicina por CLOXACILINA. Algunas cepas de S. epidermidis muestran heterorresistencia y sólo una pequeña proporción de estas bacterias (una de cada 10) expresa la resistencia en ausencia de exposición al antibiótico [212]. Cuando se exponen a la meticilina, se observa resistencia a las 48-72 horas, lo cual parece una predisposición genética de este germen. Los test que emplean inóculos bajos (10⁵ en vez de 10⁷) o los que requieren crecimiento rápido (menos de 72 horas) como el de difusión en agar, no detectan la población resistente de crecimiento lento. Por ello, en ocasiones la respuesta clínica a estos antibióticos es mala, aunque los antibiogramas muestren sensibilidad a las penicilinas isoxazólicas y cefalosporinas. En caso de presentar meticilín-resistencia, aún cuando el antibiograma muestre sensibilidad a las cefalosporinas, la cepa debe de considerarse resistente a todos los beta-lactámicos.

La reciente aparición de estafilococos coagulasa-negativos resistentes a la vancomicina es motivo de preocupación dada la ausencia de alternativas terapéuticas con demostrada igual eficacia. Quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolida, telitromicina, nuevas cefalosporinas y nuevos glicopéptidos (dalbavancina, oritanvancina y telavancina) parecen opciones a considerar, pero se necesitan más estudios en este sentido [215-220] .

Las recomendaciones anteriores no se sostienen contanta evidencia evidencia científica por el insuficiente número de estudios realizados (IIa-B)

Otros cocos gram-positivos

Las EI por estreptococos del grupo A o por neumococo, microorganismos sensibles a la penicilina (CMI<0,1 μcg/ml), son poco frecuentes y se tratan igual que los estreptococos del grupo viridans. Sin embargo, en los últimos años está aumentando de forma alarmante en todo el mundo y especialmente nuestro país el número de cepas de neumococo con resistencia parcial o total a la penicilina [221-223]. Si la resistencia es parcial (CMI= 0,1-1 mcg/ml) el tratamiento puede efectuarse aumentando la dosis de penicilina (20-40 millones/día) o cambiándola por una cefalosporina de 3° generación (Cefotaxima 12 g/día, por ejemplo). Si el neumococo es resistente a la penicilina (CMI > 1 mcg/ml), el tratamiento de elección es una cefalosporina de 3° generación o la vancomicina (2 g/día) [224].

Cocos gram-negativos

La EI por meningococo y gonococo puede ser tratada con éxito con penicilina G (18-24 millones/día) durante 4 semanas. La ceftriaxona se ha mostrado eficaz en la endocarditis gonocócica y podría ser el tratamiento de elección en los casos resistentes a la penicilina [225].

Bacilos gram negativos:

CEFOTAXIMA 2 gr/iv/6 h ó CEFTRIAXONA 2 gr/iv/12 h.+ AMIKACINA 500 mg /iv/12 h. durante 6 semanas.

CEFTAZIDIMA 2 gr/iv/8 h si Pseudomonas spp. + AMIKACINA 500 mgr/iv/12 h. durante 6 semanas.

Si asienta sobre válvula derecha podría reducirse a 4 semanas, siempre que curse sin complicaciones.

Debido al desarrollo de beta-lactamasas, el antibiograma es imprescindible en estas EI. Debe mantenerse el aminoglucósido durante al menos dos semanas [226,227].

Gérmenes de crecimiento "fastidioso" (HACEK y otras)

La EI por Haemophilus spp, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella, Kingella y Abiotrophia spp se tratan con ampicilina y un aminoglucósido durante 4-6 semanas [228,229 ]. Si el germen es resistente a ampicilina, ésta se sustituye por otro beta-lactámico de acuerdo con el antibiograma.

Anaerobios:

La EI por microorganismos anaerobios es rara [230], se acompaña de una elevada mortalidad y está generalmente producida por cocos gram-positivos anaerobios (Peptococcus spp, Peptoestreptococcus spp) seguidos de Bacteroides fragilis y Fusobacterium spp. Si participa B. fragilis se aconseja utilizar metronidazol [231] siendo el imipenem una alternativa razonable. De lo contrario, el antibiótico de elección es la penicilina G sódica, manteniéndose en ambos casos el tratamiento durante 6 semanas [232].

Brucella spp:

DOXICICLINA 100 mg/12 h po + RIFAMPICINA 900 mg/d po durante 3 meses + ESTREPTOMICINA 1 g/d IM durante 21 días.

La endocarditis brucelar es una entidad en la que el diagnóstico suele ser tardío y, como consecuencia, la destrucción valvular conduce con frecuencia a la necesidad de recambio quirúrgico. No están bien definidos ni la combinación de fármacos ni tampoco el tiempo necesario de tratamiento. La pauta propuesta aquí está recogida de un estudio desarrollado en nuestra comunidad en el que los resultados fueron excelentes en el sentido de no recidivas [233].

Hongos:

ANFOTERICINA B a 0,7-1,2 mg/kg/día ha sido considerado desde siempre el tratamiento "standard" [234-236] . Sin embargo este fármaco exige infundirlo lentamente (8-12 horas) a través de una vía central, durante al menos 6 semanas y produce efectos indeseables frecuentes durante su infusión (fiebre, rash, cefalea, dolor torácico, prurito. Estos efectos indeseables se reducen en parte administrando previamente a la infusión, un antihistamínico y 10 mg de metil-prednisolona, pero el principal efecto indeseable es la nefrotoxicidad, generalmente con hipokaliemia. Es recomendable una buena hidratación y aporte de K⁺ pues se ha visto que disminuye el daño renal. Administrar por tanto 1.000 - 1.500 cc de suero fisiológico IV en 24 horas o 250 cc en 1 hora antes de su administración si el paciente no tolera un mayor aporte líquido debido a su deterioro hemodinámico. Otra opción que ha demostrado una menor toxicidad es la infusión continua a lo largo de 24 horas, que exigiría una vía central de doble luz [237,238]. La anfotericina B liposomal aunque menos tóxica, no ha demostrado una mayor eficacia en estudios prospectivos bien controlados y presenta el serio inconveniente de su elevado coste [ 239].

Dependiendo de las cepas aisladas también pueden usarse otros fármacos:

C. albicans, tropicalis, parapsilosis o guilleirmondii: estas cepas suelen ser sensibles a los imidazoles, que deben darse a altas dosis: FLUCONAZOL 200 mg IV/12 h) [240].

C. glabrata o krusei: hasta un 30% de estas especies pueden desarrollar cepas resistentes al fluconazol, por lo que se aconseja realizar test de resistencias, fiables hoy día con paneles comerciales estandarizados. Hasta tanto se disponga de resultados puede usarse VORICONAZOL (200 mg IV/12 horas). Este fármaco también debe de considerarse como primera elección en los casos de Aspergillus spp [241,242].

Un fármaco recién introducido que también debemos considerar por su baja toxicidad es la CASPOFUNGINA que tiene excelente actividad frente a Aspergillus y casi todas las cepas de Candida. Su uso se aconseja en aquellos casos con insuficiencia renal (toxicidad por anfotericina) o hepática (toxicidad por imidazoles) y se administra en una dosis de carga de 70 mg IV/d y luego 50 mg/d IV en una sola dosis. Aunque los datos sobre su eficacia (comparada con anfotericina B) en un amplio ensayo clínico excluían los casos de endocarditis [243], posteriormente se han comunicado casos aislados de EI micótica con buena evolución y escasa toxicidad [244-246]

Sin embargo, es preciso recalcar aquí, como veremos más adelante después, la EI por hongos es una indicación absoluta de cirugía precoz (I-B). El tratamiento médico debe iniciarse mientras la cirugía se programa, en el plazo más breve posible, y continuarlo tras la intervención, pero ser conscientes de que el mejor de los antifúngicos es siempre un mal fármaco (escasa capacidad fungincida), generalmente muy caro y en general muy tóxico, no comparable su actividad con la de un antimicrobiano frente a una bacteria. La endocarditis micótica tiene además un índice de fracasos inaceptable con tratamiento médico exclusivo y una mortalidad muy importante (en torno al 80%) por su incidencia elevada de macroembolismos y el elevado índice de crecimiento de sus verrugas. Tras el tratamiento quirúrgico, la mayoría de los autores recomiendan un tratamiento prolongado posterior (3-4 meses), si es posible, con un imidazol oral (IIa-B) [234-236].

Coxiella burnetii (Fiebre Q crónica):

En esta entidad el tratamiento combinado ha demostrado una reducción en el número de recaídas y también en la mortalidad. DOXICICLINA (100 mg/12 h. po) + CIPROFLOXACINA  (750 mg/12 h. po) es la pauta más usada en los últimos años y la que menos efectos tóxicos produce [247]. Otras combinaciones posibles son doxiciclina + rifampicina (casi inviable en pacientes anticoagulados) y doxiclina + cotrimoxazol.

La duración del tratamiento es un tema muy discutido. Aunque se ha llegado a recomendar el tratamiento de por vida (y posiblemente en ciertos pacientes no quede más remedio), parece existir un razonable consenso para prolongarlo durante 3-5 años [248]. En caso de intervención quirúrgica, probablemente pudiera acortarse el tiempo a dos años, si bien no hay una evidencia indiscutible en este sentido. Una opción especialmente recomendable y propuesta por los autores franceses es prolongar el tratamiento hasta que los títulos de Ac en Fase I estén por debajo de 1/400 por IFI (suele lograrse entre los 3 y 5 años) y en todo caso no suspenderlo nunca antes de los dos años, si bien el tomar la serología como parámetro guía para suspender el tratamiento ha sido cuestionado por algunos autores (evidencia IIa-B) [249]

Dado que Coxiella burnetii es un germen intracelular que sobrevive en los lisosomas celulares donde la doxicilina se inactiva (debido al medio con pH ácido), una posibilidad interesante es alcalinizar el interior celular, para reforzar así la actividad del antimicrobiano [250]. En este sentido una opción propuesta por el grupo francés de Marsella es DOXICICLINA + HIDROXICLOROQUINA (200 mg/8 h po y luego reducir la dosis a 200 mg/12 h). A pesar de que los resultados preliminares [251] parecen mostrar ciertas ventajas en el sentido de acortar el tiempo de tratamiento (tan solo 2 años), la tolerancia no es siempre idónea (fotosensibilidad, mareos, náuseas) y exige en estas ocasiones una monitorización de los niveles hidroxicloroquina (determinación mediante HPLC), lo cual no es siempre una técnica disponible en la mayoría de los hospitales.

Un resumen de los diversos regímenes propuestos se detalla en las tablas 5, 5 y 7.

Tabla 5. Pautas para el tratamiento de la endocarditis por estreptococos y enterococos

Microorganismo	Antimicrobianos	Dosis y vía	Duración (días)	Comentarios
Estreptocos del grupo viridans y S. bovis sensibles a penicilina (CMI< 0.1 mcg/ml)	Penicilina G sódica ó ceftriaxona Penicilina G sódica + gentamicina Penicilina G sódica + gentamicina vancomicina	2-4 millones UI/4 h iv 2 g/24 h iv ó im 2-4 millones UI/4 h iv 3 mg/Kg/día iv * 2-4 millones UI/4 h iv 3 mg/Kg/día iv * 15 mg/Kg/12 h iv	28 28 14 14 28 14 28	Edad > 65 años, déficit VIII par craneal, insuficiencia renal No complicaciones y duración de síntomas < 3 meses Endocarditis protésica, Estreptococos con resistencia moderada (CMI >0.1 y < 0.5) ó beta-hemolíticos Alergia a penicilina
Estreptococos resistentes a penicilina (CMI>0.5 mcg/ml y E. faecalis	Penicilina G sódica ó ampicilina + gentamicina Vancominica + gentamicina	4 millones UI/4 h iv 2 g/4 h iv 1 mg/Kg/8 h iv † 15 mg/Kg/12 h iv 1 mg/Kg/8 h iv	28 – 42 28 – 42 28 – 42 28 – 42 28 – 42	28 d para válvula nativa con < 3 meses de evolución, 42 d para válvula protésica o nativa de larga evolución idem, pero con alergia a la penicilina

Tabla 6. Pautas para el tratamiento de la endocarditis por estafilococos

Microorganismo	Antimicrobianos	Dosis y vía	Duración (días)	Comentarios
S. aureus en válvula nativa izquierda	Cloxacilina + gentamicina Cefazolina ó vancomicina + gentamicina Vancomicina + gentamicina	2 g/4 h iv 3 mg/Kg/día iv 2 g/4 h iv 15 mg/Kg/12 h iv 3 mg/Kg/día iv 15 mg/Kg/12 h iv 3 mg/Kg/día iv	28 – 42 3 – 5 28 – 42 28 – 42 3 – 5 28 – 42 3 – 5	Gentamicina negativiza antes hemocultivo, pero riesgo de toxicidad Usar en caso de alergia* Resistencia a la meticilina ó reacción de hipersensibilidad a cloxacilina
S. aureus y estafilococos coagulasa-negativos en válvula protésica	Cloxacilina + rifampicina + gentamicina Vancomicina + rifampicina + gentamicina	2 g/4 h iv 300 mg/8 horas oral 3 mg/Kg/día iv 15 mg/Kg/12 h iv 300 mg/8 horas oral 3 mg/Kg/día iv	42 – 50 42 – 50 14 42 – 50 42 – 50 14	En casos de resistencia a la meticilina o alergia a beta-lactámicos
S. aureus en endocarditis sobre válvula derecha	Cloxacilina + gentamicina Cloxacilina + gentamicina ó Ciprofloxacino + rifampicina Vancomicina ó Teicoplanina + rifampicina + gentamicina	2 g/4 h iv 3 mg/Kg/día iv 2 g/4 h iv 3 mg/Kg/día iv 750 mg/12 h oral 300 mg/12 h oral 15 mg/Kg/12 h iv >20 mg/Kg/día iv ó im 600 mg/día, oral 3 mg/Kg/día iv	28 5 – 14 14 5 – 14 28 28 28 28 28 5 - 14	En ausencia de compromiso hemodinámico, complicaciones embólicas ó metastásicas en territorio extrapulmonar y vegetaciones >2 cms En cepas resistentes a meticilina

* En caso de reacciones anafilácticas, es preferible no usar cefazolina (hasta un 20% de reacciones cruzadas).

Tabla 7 . Tratamientos en otros tipos.

Microorganismo	Antimicrobianos	Dosis y vía	Duración (días)	Comentarios
Bacilos gram-negativos	Cefotaxima ó Ceftriaxona ó Ceftazidima + Amikacina	2 g/6 h iv 2 g/12 h iv 2 g/8 h iv 500 mg/12 h iv	42 42 42 14 - 28	Fundamental conocer antibiograma En caso de Pseudomonas spp Mantenerlo el máximo tiempo
Brucella spp	Doxiciclina + rifampicina + estreptomicina	100 mg/12 h po 900 mg/d po 1 g/d IM	90 90 21	Frecuente necesidad de recambio quirúrgico
Coxiella burnetii	Doxiciclina + ciprofloxacino Doxiciclina + hidroxicloroquina	100 mg/12 h po 750 mg/12 h po 100 mg/12 h po 100 mg/8-12 h	2 – 5 años 2 – 5 años 2 – 5 años 2 – 5 años	Monitorizar niveles de Ac de fase I hasta alcanzar 1/400 (IFI) Fotosensibilidad, cinconismo. Monitorizar hidroxicloroquina para niveles plasmáticos ≈ 1 mcg/ml
Candida spp	Anfotericina B Fluconazol Voriconazol Caspofungina	1 mg/k/d iv en infusión continua 200 mg/12 iv ó po 200 mg/12 iv ó po 70 mg/d iv (1° día) y luego 50 mg/d iv	90 90 90 90	Preferible la infusión continua y adecuada hidratación En cepas de C. albicans, tropicalis, parapsilosis, guilleirmondi C. glabrata, C. krusei Considerar siempre la opción quirúrgica como de primera elección

Endocarditis con hemocultivos negativos

La causa más frecuente suele ser el uso previo de antimicrobianos antes de la toma de hemocultivos [252,253]. Sin embargo también deben considerarse los gérmenes que no crecen en medios sintéticos y aquellos de crecimiento fastidioso o lento. En general deben considerarse: Coxiella burnetii (no crece en medios sintéticos), Bartonella spp, Chlamydia spp, Legionella spp , Tropheryma whipplei y Aspergillus spp (muy poca rentabilidad de los hemocultivos), así como otros patógenos de difícil crecimiento (Abiothrophia spp y gérmenes del grupo HACEK) [254] si bien con respecto a estos últimos el uso de medios de cultivo automatizados y con incubación prolongado ha mejorado notablemente su aislamiento [255]. En casos de negatividad del hemocultivo, deben emplearse técnicas serológicas (muy rentables por ejemplo en el caso de Coxiella burnetii y Bartonella spp) y técnicas de PCR específicas o genéricas (amplificación del DNAr 16S) en el material valvular, si se dispusiera de él [89-92]. Tradicionalemente esta endocarditis se había asociado a un peor pronóstico [256,257 ], especialmente tras la persistencia de la fiebre más de 1 semana (signo indirecto de un posible tratatamiento inadecuado). Hoy día, gracias a una mayor sensibilidad diagnóstica por parte de los clínicos, un mayor arsenal de nuevas técnicas diagnósticas (cultivos enriquecidos, cultivos celulares, técnicas serológicas y moleculares) y un adecuado planteamiento médico-quirúrgico, esta tendencia parece haberse compensado y en series recientes el pronóstico no es muy diferente de aquellas EI con hemocultivos positivos [254].

En general, si existe toma previa de antimicrobianos y el paciente está estable, puede esperarse hasta una semana antes de tomar de nuevo hemocultivos, confiando que en este tiempo desaparezca el egfecto inhibidor del antimicrobiano en sangre. En caso de tener que indicar un tratamiento es difícil pronunciarse aquí por una determinada pauta. Ésta deberá estar condicionada por la negatividad de las pruebas serológicas previas a Coxiella y Bartonella spp (sencillas y de fácil disponibilidad en cualquier centro), los antecedentes epidemiológicos del paciente (EI nativa o protésica, manipulaciones previas) y la respuesta al tratamiento empírico iniciado [258] (generalmente suele utilizarse la combinación ampicilina + aminoglucósido). No obstante, esta entidad siempre seguirá siendo un reto para el clínico y debe considerarse como una de las causas para la indicación quirúrgica electiva si no hay respuesta al tratamiento empírico empleado (véase más adelante).

8.4. MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS EN EL TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO DE LA EI

En la EI es indispensable utilizar antimicrobianos bactericidas a altas dosis y durante periodos prolongados. Por ello tan importante es conocer la CMI del fármaco, como la vigilancia estrecha de los niveles plasmáticos del mismo para atenuar en lo posible sus efectos tóxicos y asegurar la eficacia terapeútica. Para esto debe solicitarse los niveles plasmáticos de los antimicrobianos potencialmente tóxicos 30 minutos después de la dosis (nivel PICO) e inmediatamente antes de la nueva dosis (nivel VALLE) a los 2 días de comenzado el tratamiento y con controles semanales. He aquí los valores de referencia:

PICO VALLE

GENTA TOBRA y NETILMICINA 5-12 ug/ml 1-2 ug/ml

AMIKACINA 15-25 ug/ml 3-5 ug/ml

VANCOMICINA 20-40 ug/ml 5-10 ug/ml

Para conseguir unos niveles terapéuticos adecuados, sin llegar a niveles tóxicos, es recomendable guiarse por el aclaramiento de creatinina, que nos dará una idea de la función renal y nos permitirá ajustar las dosis.

En mayores de 65 años se aplicará la ecuación de Cockroft y Gault, para ajustar el aclaramiento de creatinina calculado (Ccr) que nos permite bviar la determinación de Creatinina en orina de 24 h.

Ccr (ml/m) = (140 - edad) x peso en Kg / Cr (mg %) x 72

En mujeres se multiplica el resultado por 0.85

Ejemplo: si el Ccr calculado es igual a 70, se dará el 70% de la dosis standard.

De todas formas, existen evidencias bastante sólidas derivadas de los estudios experimentales de que en la mayoría de las endocarditis pueden usarse los aminoglucósidos en monodosis [259-262], lo que supone una reducción importante de su toxicidad (al evitar la desaturación del transportador de membrana en la célula renal) y obvia la necesidad de monitorización. Tan solo en algunos sobre endocarditis experimental por enterococo fue superior el régimen de aminoglucósidos administrado cada 8 horas [263,264]. Por otra parte, estudios realizados en humanos con endocarditis estreptocócica de bajo riesgo de complicación han demostrado la eficacia de pautas en unidosis [135,138,139]. Creemos por tanto que los beneficios de una menor toxicidad superan claramente una hipotética menor eficacia, no demostrada hasta ahora salvo en le estudio antes mencionado, y por ello siempre recomendamos las pautas en unidosis en este documento.

8.5. TRATAMIENTO QUIRURGICO:

La cirugía juega un papel fundamental en el tratamiento actual de la EI desde las primeras intervenciones en 1965 [265,266] y es, sin lugar a dudas, una de las responsables de la reducción de la mortalidad en los últimos tiempos. Suele ser necesaria en esta entidad en el 25-30% de las ocasiones durante la fase aguda y, de manera diferida, hasta en otro 20-40% de los casos en que se logró la curación microbiológica [267-269].

Los resultados de la cirugía dependen de muchos factores, La condición preoperatoria del paciente, el germen responsable, el momento de la cirugía y su preparación previa, la técnica quirúrgica (incluído el método elegido para la reparación), el manejo postoperatorio y el seguimiento posterior. La consideración de que un paciente necesita operarse, el mejor momento para hacerlo y la evaluación de si el paciente va a ser capaz de resistir una actuación tan agresiva, son todas ellas decisiones complejas que exigen una reflexión juiciosa, basada en una amplia experiencia clínica. Delimitar la frontera entre la necesidad de una actuación quirúrgica (para resolver una complicación intracardiaca por ejemplo) y adoptar una actitud expectante hasta la hipotética mejoría del paciente no es un asunto fácil, especialmente en pacientes muy deteriorados que difícilmente iban a tolerar una intervención [270,271]. Por otra parte, nuestra memoria puede encontrar afortunadamente los rostros de pacientes que fueron en su día considerados "inoperables" y que tras una tensa decisión salvaron la vida gracias al cirujano. Los factores de riesgo para una mayor mortalidad peri ó post-operatorio comúnmente aceptados  son la edad, el estado funcional previo (grados de la NYHA), el fracaso renal y la endocarditis de curso agudo, habitualmente producida por S. aureus [272-277]. En estos casos es cuando se hace má acuciante tomar una decisión, porque en general, es siempre preferible operar cuando la cirugía se realiza precozmente, antes de que la complicación intracardiaca o el estado general del paciente se deteriore hasta un grado crítico [268,269,278,279]. En el momento en que se considera necesaria la cirugía ésta debe de hacerse rápidamente ya que de lo contrario, cada día que pasa aumenta significativamente la mortalidad. Así, un paciente con una endocarditis mitral por ejemplo, con una regurgitación mitral severa comprobada mediante ecografía y "estable" con un diurético y un IECA, tiene una mortalidad quirúrgica de un 15-20%. Este mismo paciente puede estar una semana más tarde en situación de edema agudo de pulmón precisando inotrópicos y ventilación mecánica, pero en este caso su mortalidad perioperatoria será del 60% (y evidentemente, del 100% si no se opera). Es pues necesario desterrar completamente la idea de que hay que "enfriar" la endocarditis antes de operar [272,276,277,280,281]. La sola extirpación de la verruga, con o sin prótesis acompañante, es capaz de curar y salvo casos muy concretos (presencia de abscesos paravalvulares con cultivo positivo), la recidiva en forma de endocarditis protésica precoz es rara, no superando generalmente el 5 % [282]. La tasa de dehiscencia valvular depende de la dificultad técnica encontrada para la reparación (mayor si presencia de absceso) pero no suele superar el 10 % y aunque algunos autores ha encontrado una tasa mayor de dehiscencias en los casos de EI "activa" [283,284], esto no ha sido corroborado por otros [285-288], posiblemente por las mejoras técnicas experimentadas en los últimos años. No compensa por tanto demorar de manera "peligrosa" una cirugía necesaria en aras de una hipotética reducción de la tasa de dehiscencia ó recidiva posterior. En este sentido, el entendimiento con el servicio de Cirugía Cardiaca es fundamental.

Actualmente existen unos criterios aceptados universalmente para la indicación quirúrgica: son los criterios absolutos (grado de evidencia A-B). Y hay otros que deben interpretarse de forma individualizada y que por sí mismos no sientan la indicación, aunque en determinadas circunstancias o bien debido a una combinación de ellos, la aconsejan: son los criterios relativos (grados de evidencia B-C).

8.5.1. Criterios absolutos: Poseen un grado alto de evidencia (I-B) y deben inclinar a realizar una cirugía urgente-preferente (24-48 h)

• Fallo cardiaco progresivo, en EI aórtica (¡no debe esperarse a que el fallo sea completo!) [286,287, 289-293].
• Fallo cardiaco completo ó rápidamente progresivo en localización mitral que no responde completamente a tratamiento médico intensivo o que recidiva [286, 288-293].
• Episodios embólicos múltiples (2 o más) tras una semana de tratamiento antimicrobiano correcto en fármaco y dosis (germen identificado y CMI conocida) en territorio sistémico, ya que se ha demostrado que la incidencia de embolismos se reduce drásticamente tras iniciar el tratamiento antimicrobiano [294,295]. Por tanto, la repetición de este fenómeno debe hacer considerar la no eficacia del tramamiento médico y optar entonces por el quirúrgico antes de que el daño sea irreparable. Es preciso conocer además que los pacientes con más riesgo son aquellos con localización mitral, edad avanzada, etiología por S. aureus, fibrilación auricular y antecedente de episodio embólico previo. No se consideran aquí los embolismos pulmonares sépticos en la endocarditis derecha ya que estos no agravan significativamente el pronóstico, por lo que no pueden considerarse un criterio absoluto de interbvención [46,47].
• Bacteriemia (hemocultivos positivos) persistente más de 7 días a pesar de tratamiento antimicrobiano adecuado (¡sospechar entonces la existencia de absceso paravalvular!) [296-298].
• Desarrollo de bloqueo AV o BRI que no revierten con tto médico adecuado, ya que generalmente indican disección del anillo valvular con formación de absceso y/o trayectos fistulosos [299,300] .
• Pericarditis purulenta.
• Dehiscencia protésica u obstrucción: la obstrucción ó malfuncionamiento protésico suele verse antes de la dehiscencia en la EI protésica tardía, con rápido aumento de los gradientes [293, 301].
• Recidiva. En caso de ser la primera recidiva puede intentarse nuevo tratamiento médico, durante 6-8 semanas a las máximas dosis permitidas .
• Endocarditis por hongos, especialmente los filamentosos. Se debe comenzar con tratamiento médico y no demorar la intervención más de 7días, como mucho, por el peligro grande de fenómenos embólicos que son de dimensiones gigantescas y de muy mal pronóstico. Intentar curar una endocarditis micótica solo con tratamiento médico es una temeridad [302]. Tan solo en la endocarditis por Candida spp, sin complicaciones intracardiacas evidentes, es posible intentar un tratamiento exclusivamente médica si las condiciones del paciente no favorecen un rápido tratamiento quirúrgico [303].

8.5.2. Criterios relativos: No son tan universalmente aceptados (grados de evidencia IIa-B, IIb-C). Inclinan no obstante también hacia la opción quirúrgica, aunque puede concederse un tiempo mayor de demora

• Fallo cardiaco que se resuelve con tratamiento médico. Podría deberse a una situación hiperdinámica (ej. Fibrilación auricular paroxística) o a una sobrecarga ventricular (fluidoterapia). No obstante si la regurgitación valvular es importante, exige una vigilancia estrecha y posiblemente sea necesaria la cirugía, aunque no urgente [290-293].
• Un episodio embólico en territorio sistémico tras la primera semana de tratamiento antimicrobiano correcto.
• Vegetaciones visualizadas por ECO en EI izquierda que crecen tras la primera semana de tratamiento antimicrobiano adecuado y/o que presentan un riesgo embólico acentuado (móviles, pediculadas, localizadas en valva anterior mitral y de más de 1.5 cms de diámetro máximo). Este tema ha sido muy debatido debatido en los últimos años, pues mientras algunos autores encuentran una calara relación de la frecuencia de los fenómenos embólicos con los factores antes enunciados [304-306], otros obtienen resultadoscontradictorios [307,308]. Por tanto, tan solo puede considerársele un criterio relativo, sujeto a otras valoraciones complementarias.
• Cierre precoz de la mitral en la EI aórtica con insuficiencia severa.
• No disponibilidad de tratamiento antimicrobiano bactericida adecuado.
• Fiebre persistente (más de 1 semana) a pesar de tratamiento médico adecuado sin otra causa demostrable ya que debe hacernos sospechar un absceso intracardiaco [309,310]. En estos casos es mandatoria la realización de una ecografía transesofágica, aunque debe recordarse que en las EI protésicas incluso esta técnica puede no ser diagnóstica. Por otra parte deben excluirse otras causas de fiebre tales como abscesos extracardiacos, flebitis ó fiebre por fármacos [311]
• Criterios microbiológicos:
  • EI protésica precoz (sin dehiscencia severa o obstrucción comprobada) excepto por S. viridans altamente sensible a penicilina [312-315].
  • EI izquierda por S. aureus, especialmente en válvula protésica [284,315].
  • EI por gram-negativos [316], Brucella spp [317,318] o Coxiella burnetti [318] .
  • EI por germen no identificado y evolución no satisfactoria con el tratamiento empírico empleado [252-254].

La simple suma de varios criterios relativos no establece por si sola la indicación de tratamiento quirúrgico y en todo momento debe valorarse la situación clínica del enfermo así como su patología (localización de la endocarditis, microorganismo responsable, tiempo de evolución, situación hemodinámica y calidad de vida previa...).

Hay que tener en cuenta que no todos los criterios relativos tienen el mismo valor en los diversos tipos de endocarditis y así, el deterioro hemodinámico tiene mucho mas valor en la EI protésica que en la EI derecha, por ejemplo.

En caso de intervención quirúrgica se enviarán muestras a anatomía patológica y microbiología. En caso de aislarse el microorganismo responsable en estas muestras se procederá a nuevo ciclo completo de tratamiento antibiótico (4 - 6 semanas). Si no se aislase microorganismo alguno en el material extirpado, se continuará el tratamiento ATB hasta terminar el periodo establecido de antemano, aunque puede dejarse un margen de al menos DOS SEMANAS de tratamiento [319].

Las técnicas de reparación quirúrgica son variadas e incluyen:

1. Resección valvular simple: es la técnica de elección en la EID [320.231]. Deja una insuficiencia valvular severa, pero que se controla fácilmente con diuréticos.
2. Reparación de mitral mediante valvuloplastia. Puede ser una opción interesante en manos expertas si la destrucción valvular no es muy intensa [322-326].
3. Prótesis biológica: hechas de pericardio porcino o bovino generalmente. No precisan anticoagulación, pero su deterioro (fundamentalmente debido a la calcificación) es acusado a los 7-10 años, especialmente en pacientes menores de 65 años [327,328].
4. Prótesis metálicas: precisan anticoagulación, pero el deterioro estructural es menor y pueden durar en teoría toda la vida del paciente, si bien en el hipotético caso de que la infección no estuviese controlad, serían menos resistentes [329].
5. Homoinjertos criopreservados: esta técnica está ya disponible en muchos hospitales y permite la reparación de estructuras aórticas muy dañadas por la endocarditis. Requiere cierta pericia y los tiempos de circulación extracorpórea son elevados, pero los resultados son excelentes en endocarditis que de otro modo serían difícilmente reparables [330,331]. En los últimos años prótesis biológicas modificadas los han desplazado en parte por sus características de flexibilidad y sencill