SOCIEDAD ANDALUZA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS (SAEI)
(0.5Mb)
Coordinador: Angel Domínguez Castellano.
Autores: Alfonso del Arco Jiménez, Jesús Canueto Quintero, Antonio Rivero Román, Jose Maria Kindelán Jaquotot, Ricardo Creagh Cerquera, Felipe Diez García.
Resumen del documento publicado en la revista Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica
Documento completo publicado en Avances en Enfermedades Infecciosas 2007; 7(supl 2):S1-S60
En 2005, la OMS informaba que la Tuberculosis (TB) continuaba aumentando en todo el mundo a razón de un 1% anual (Tabla 1). Durante 2003 se detectaron 8.8 millones de nuevos casos de TB en el mundo, lo que corresponde a una tasa de 140/100.000. De ellos, 3.9 millones (62/100.000) eran bacilíferos y 674.000 (11/100.000) estaban además infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
Incidencia (millones) |
Tasa de Incidencia (/100.000) |
Prevalencia (millones) |
Tasa de Prevalencia (/100.000) |
|
|---|---|---|---|---|
Total |
8.8 |
140 |
15.4 |
245 |
Bacilíferos |
3.9 |
62 |
6.9 |
109 |
VIH positivo |
0.67 |
11 |
- |
- |
Mortalidad |
- |
- |
1.7 |
28 |
Fuente: Report TB. OMS. 2005(1)
En España, el Proyecto Multicéntrico de Investigación en Tuberculosis desarrollado en nuestro país en 1996 (PMIT) mostró que la incidencia global de todas las formas de tuberculosis fue de 38,51 casos / 100.000 habitantes, con grandes diferencias entre regiones (16,20 en Castilla la Mancha y 70,75 en Galicia). La incidencia de forma bacilares fue de 13,83 /100.000, con un predominio de varones y dos grupos etários: de 25 a 34 años y mayores de 75 años. La co-infeccón por VIH estuvo presente en el 17% de los casos.
En Andalucía, según datos del Sistema de Vigilancia Epidemiológica, se observó durante 2004 una tasa de incidencia global de tuberculosis, considerando todas las formas clínicas, de 16.8 /100.000 habitantes; y de 12.34 /100.000 si sólo consideramos las formas pulmonares.
La provincia con mayor tasa de tuberculosis pulmonar fue Almería con 20.12 casos /100.000.
El 75% de todos los casos declarados fueron tuberculosis pulmonares, y el 72% bacilíferos.
El 9.6% de los casos de TB se presentaron en inmigrantes y el 21% de los pacientes con tuberculosis estaban infectados por el VIH.
Clásicamente la TB se asocia a situaciones o personas con factores de riesgo (7), entre los que podríamos nombrar: individuos infectados por Mycobacterium tuberculosis en los 2 años previos, niños menores de 4 años, pacientes con enfermedades debilitantes o inmunodepresoras (silicosis, diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, uso prolongado de corticoterapia, gastrectomia o bypass intestinal, etc), neoplasias hematológicas (leucemias, linfomas) o sólidas (carcinoma de cabeza, cuello o pulmón) y personas con historia de tuberculosis previa no tratada o mal tratada.
Además de estos factores de riesgo clásicos, merece la pena reseñar otras situaciones de gran actualidad como la infección por VIH, la marginalidad, el trasplante (9) y las nuevas terapias biológicas. Así, TB y VIH se asocian estadísticamente y se potencian mutuamente. La infección por el VIH es el factor de riesgo de TB más potente conocido hasta la actualidad: incrementa el riesgo de TB de 100 a 1000 veces. Los "sin techo" de los países industrializados tienen un riesgo de padecer tuberculosis 20 veces superior a la población general (8). El uso de terapias biológicas especialmente orientadas a bloquear el Factor de Necrosis Tumoral (Anti TNF) han demostrado ser situaciones de riesgo para TB (10).
El diagnóstico cierto de tuberculosis se basa en el aislamiento e identificación de M. tuberculosis. Por lo tanto, el diagnóstico de cualquier forma clínica de TB deberá intentar confirmarse siempre mediante estudios microbiológicos.
2.2.1 Muestras:
En las forma pulmonares de tuberculosis, la muestra de elección será el esputo, tomándose 3 tomas de esputo en 3 días consecutivos.
Aunque su rentabilidad es muy inferior, en las formas extrapulmonares también debe investigarse el aislamiento microbiológico de M. tuberculosis en otras muestras tales como orina, exudado, biopsias de cualquier localización, etc. En formas diseminadas de tuberculosis puede ser útil su investigación en médula ósea y en hemocultivos en medios especiales para micobacterias.
2.2.2 Técnicas microbiológicas: Baciloscopia.
Existen dos grupos de técnicas habituales para la realización de baciloscopias:
La sensibilidad de la microscopía es inferior a la del cultivo, por lo que siempre debe realizarse éste y evitar así los falsos negativos de la baciloscopia.
Evidentemente, la baciloscopia es la técnica básica y elemental de microbiología, y deberá ser el sustento de un diagnóstico precoz de TB.
2.2.3 Cultivo:
Su finalidad es:
Se utilizan tres tipos diferentes de cultivos para micobacterias:
Sistema BACTEC: El inconveniente del cultivo es su lentitud, de 3 a 4 semanas para obtener un resultado positivo. Para minimizar este inconveniente y disminuir la tardanza del resultado, se han ideado los medios radiométricos BACTEC, que consiguen resultados en tan solo 10 días.
2.2.4 Identificación
M.tuberculosis complex está formado por: M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum y M. microti.
La identificación de especies se basa en:
M. tuberculosis se caracteriza por tener crecimiento lento con colonias características, niacina y catalasa positivas, reducción de nitratos y sensible a TCH.
Como la identificación es laboriosa, actualmente la identificación se realiza por otras técnicas: Sondas de ADN específicas de especie, BACTEC, secuenciación de ácidos nucleicos, polimorfismo de fragmentos de restricción (RFLP), hibridación reversa (Inn-LIPA) y cromatografía (de capa fina, de gases, o líquida).
Aunque en nuestro país es escasa la incidencia de micobacterias atípicas, en el momento actual es imprescindible una correcta tipificación de M.tuberculosis dado que cada vez es más frecuente el aislamiento de micobacterias atípicas, especialmente entre inmunodeprimidos severos (VIH, desnutridos, trasplantes, etc), cuyo manejo y tratamiento son claramente diferentes.
2.2.5 Antibiograma (13)
En la actualidad se recomienda la realización sistemática de test de sensibilidad a drogas de primera línea en las muestras basales positivas de todo paciente con tuberculosis, debiendo repetirse a los 3 meses si el cultivo continúa siendo positivo (13).
El estudio de sensibilidad deberá incluir siempre las drogas de primera línea: rifampicina, isoniacida, piracinamida y etambutol; y ampliarse a drogas de segunda línea en caso de mono o multirresistencia.
Aunque existen diversas técnicas para la realización de test de sensibilidad (métodos radiométricos y métodos de proporciones) es el método de las proporciones el más estandarizado y habitualmente utilizado.
Para acortar la tardanza y disponer de los resultados del test de sensibilidad con mayor prontitud, unas 3 semanas, se utiliza el método BACTEC radiométrico con el que se acorta el tiempo a una semana.
2.2.6 PCR (12):
Las técnicas de biología molecular permiten realizar un diagnóstico microbiológico de tuberculosis en pocas horas. Sin embargo tienen claras limitaciones: su sensibilidad es menor que el cultivo, similar a la de la baciloscopia en esputo, y no descarta enfermedad en casos de pacientes con TB y baciloscopias negativas.
No está documentada la rentabilidad del estudio sistemático por PCR de muestras diferentes a esputo para el diagnostico de las formas extrapulmonares de tuberculosis, aunque puede ser una ayuda en ocasiones, especialmente en las tuberculosis meníngeas.
Técnica de Mantoux: intradermoreacción de 0.1 ml con 2 UT de tuberculina ORT-23 en la cara ventral de antebrazo utilizando agujas de calibre 26-27. Una buena realización técnica provoca la aparición de una pápula sin sangrado que desaparece en minutos.
Lectura: Medición a las 48-72 horas del diámetro transversal, expresado en mm de induración, no valorando la zona de eritema.
Indicaciones: En el diagnóstico de Infección Tuberculosa Latente (ITL), especialmente en circunstancia de riesgo de desarrollo de enfermedad y/o cuando exista indicación de tratamiento de la ITL y para estudios epidemiológicos.
Debe recordarse que la radiología sólo es un procedimiento de ayuda en el manejo del despistaje de la Tuberculosis, ya que el diagnóstico último deberá basarse siempre en el aislamiento microbiológico de M. tuberculosis siempre que sea posible.
No existen hallazgos radiológicos patognomónicos de Tuberculosis.
En la Tuberculosis Pulmonar los hallazgos radiológicos mas habituales son:
La lesión típica anatomopatológica es la presencia de granulomas epiteloides, especialmente con necrosis caseosa. Siempre deberá realizarse simultáneamente tinciones específicas de Ziehl-Neelsen o Auramina y cultivo en medios especiales para micobacterias, descartando además otras posibles etiologías productoras de granulomas.
La Adenosín D-Aminasa (ADA) es una enzima derivada del metabolismo de las purinas, producida por los linfocitos, especialmente cuando se estimulan. El incremento de su valor en líquidos biológicos (pleural o LCR) puede ser de gran ayuda para llegar al diagnóstico de sospecha derrame Pleural Tuberculosos o Meningitis Tuberculosa, dado que estas formas de tuberculosis son paucibacilares y el aislamiento de micobacteriano no alcanza el 10%.
Aunque el diagnóstico de certeza de TB es el aislamiento microbiológico de M tuberculosis, este objetivo no siempre se alcanza (muestras paucibacilares, etc).
Desde el punto de vista clínico se pueden asumir distintos grados de seguridad diagnóstica:
Según su localización y extensión se pueden clasificar en:
Bibliografía
El tratamiento de la tuberculosis (TB) se basa en conceptos distintos de las demás infecciones bacterianas. Mycobacterium tuberculosis se caracteriza por tener un tiempo de generación prolongado y posee la capacidad de entrar en periodos de latencia con actividad metabólica limitada, lo que dificulta la acción de los antimicrobianos (1).
Debido a que el comportamiento biológico del M. tuberculosis da lugar a poblaciones bacterianas heterogéneas y mutantes naturales, la enfermedad jamás deber ser tratada con monoterapia y nunca debe añadirse una sola droga nueva a un régimen fracasado. Se debe utilizar, por tanto, una terapia combinada para evitar la selección de estos mutantes resistentes. Si tratáramos al M. tuberculosis con un solo fármaco destruiríamos rápidamente la mayoría de bacilos, pero quedarían los bacilos resistentes naturales que harían recidivar la enfermedad.
La combinación de tres fármacos hace matemáticamente imposible que se generen resistentes naturales a los tres fármacos a la vez.
Además, el tratamiento debe ser lo suficientemente prolongado que permita eliminar todas las poblaciones bacilares: extracelulares, intracelulares y bacilos con actividad metabólica alta o baja (2). La incorporación al régimen actual de rifampicina y piracinamida ha permitido reducir el tiempo total de tratamiento a solo 6 meses.
El problema es que varios fármacos administrados durante un período prolongado de tiempo producen un elevado grado de incumplimiento. Todo ello se ve agravado porque los pacientes a tratar, en numerosas ocasiones, pertenecen a grupos sociales con grandes dificultades para cumplir cualquier tratamiento (3).
Por tanto, insistir en el cumplimiento tiene sentido porque el objetivo del tratamiento es múltiple: incluye la curación sin recidivas, evitar la muerte, interrumpir la transmisión y prevenir la aparición de resistencias secundarias (4-6). La administración del tratamiento directamente observado o supervisado debería ser la estrategia terapéutica de elección.
La tuberculosis tiene un tratamiento eficaz que asegura, en los casos no complicados, una tasa de curación del 95% (7). En este apartado trataremos la formas iniciales, es decir aquellas formas clínicas en las que el paciente no ha recibido nunca tratamiento o lo recibió durante un período inferior a un mes. En apartados posteriores se describe el tratamiento de formas extrapulmonares, resistentes o en situaciones especiales.
La decisión de iniciar la quimioterapia antituberculosa se debe basar en datos epidemiológicos, clínicos, radiológicos y microbiológicos. La terapia empírica se inicia cuando hay una alta sospecha con la suma de estos datos, aun estando pendiente la confirmación microbiológica (A III) (8-10). El umbral para iniciar el tratamiento empírico debería ser especialmente bajo en pacientes con formas clínicas potencialmente mortales como meningitis o tuberculosis miliar.
Los fármacos antituberculosos se clasifican en dos grupos (primera y segunda línea) en función de su eficacia, potencia, toxicidad y tolerancia. Actualmente los fármacos de primera línea son Isoniacida, Rifampicina, Piracinamida, Etambutol y Estreptomicina. Existen otras Rifamicinas con actividad tuberculostática como son la Rifapentina y la Rifabutina. La Rifapentina es una nueva rifamicina que permite una dosificación semanal pero que no está disponible todavía en España. La indicación de la Rifabutina sería el tratamiento de pacientes con infección por el VIH que precisen continuar con inhibidores de proteasas y en pacientes que precisan tratamiento con ciclosporina o tacrolimus en los que se desaconseja la rifampicina (B III) (1, 8).
Ejerce un efecto bactericida sobre aquellas poblaciones de M. tuberculosis con crecimiento acelerado. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la síntesis del ácido micólico, un importante componente de la pared celular de la micobacteria. Su actividad es limitada en poblaciones de crecimiento lento (caseum). Se tolera bien en una única dosis por vía oral, es barata y tiene pocos efectos secundarios. Se absorbe rápidamente y difunde con facilidad a todos los órganos y tejidos. La absorción de rifampicina e isoniacida disminuye con las comidas ricas en grasas y con el uso de antiácidos, por ello se recomienda su toma en ayunas, aunque, dado que las concentraciones plasmáticas obtenidas con estos fármacos son muy elevadas, su eficacia no disminuye al ser administrados junto a una comida ligera.
2.1.1 Dosificación (tabla 2): Se suele administrar por vía oral, pero puede utilizarse por vía intravenosa o intramuscular en casos graves o con intolerancia de la vía oral. La dosis diaria en adultos y niños es de: 5 mg/Kg al día, máximo 300 mg; 10 mg/Kg tres veces por semana; o 15 mg/Kg dos veces por semana.
Fármaco |
Vía de administración |
Pauta diaria |
Tres veces/semana (1) |
Dos veces/semana (1) |
|---|---|---|---|---|
|
Isoniacida |
Oral IV IM |
5 mg/kg |
10 mg/kg |
15 mg/kg |
|
Rifampicina |
Oral IV |
10 mg/Kg |
10 mg/Kg |
10 mg/Kg |
|
Piracinamida |
Oral |
25 mg/Kg |
35 mg/Kg |
50 mg/Kg |
|
Etambutol |
Oral |
25 mg/Kg en la fase inicial. 15 mg/Kg en la fase de continuación |
30 mg/Kg |
45 mg/Kg |
|
Estreptomicina |
IM |
15 mg/Kg |
25-30 mg/Kg |
25-30 mg/Kg |
(1): Las pautas intermitentes deben ser usadas con terapia supervisada.
2.1.2 Efectos adversos: (1) Los más frecuentes son gastrointestinales: disminución del apetito, náuseas, vómitos y molestias abdominales. Isoniacida y, en menor grado, etambutol pueden causar neuropatía periférica. Es más probable que ocurra en caso de que haya factores de riesgo preexistentes (p.ej. diabetes, alcoholismo, embarazo, malnutrición o infección por el VIH). El uso de piridoxina (25-50 mg/día) puede prevenir la neuropatía, pero sólo debería administrarse en el caso de que existan factores de riesgo (B III). Se puede ver también un aumento moderado de las transaminasas en un 10-20% de los casos (hepatitis subclínica). El riesgo de hepatitis aguda clínica aumenta con la edad, siendo extremadamente rara en personas menores de 30 años (0,1%), elevándose al 4% en pacientes de mas de 65 años. Es fácilmente previsible con controles clínicos periódicos, y en los casos con factores de riesgo (etilismo y hepatopatía crónica) con controles analíticos periódicos. Otros efectos secundarios poco frecuentes son: disartria, mareo, visión borrosa e hiperreflexia. En menos de un 1% de los casos puede aparecer fiebre, crisis convulsivas, depresión, psicosis, exantema y artralgias.
2.1.3 Interacciones: Puede presentar interacciones medicamentosas con la fenitoína, ácido valproico y la carbamazepina, elevando sus niveles al disminuir su metabolismo hepático. El hidróxido de aluminio disminuye la absorción de la isoniacida.
Inhibe la ARN polimerasa. Es bactericida sobre M. tuberculosis y también muestra una actividad variable frente a otras especies atípicas de Mycobacterium. Tiene un potente efecto sobre bacilos tanto intra como extracelulares. Es efectiva en dosis diaria única y bien tolerada. Es liposoluble, se absorbe rápidamente y difunde a todos los tejidos. Su presencia, junto a la piracinamida, es obligada en todas las pautas cortas de tratamiento (6 meses).
2.2.1 Dosificación (tabla 2): Se suele administrar por vía oral, pero puede utilizarse la vía intravenosa en los casos graves o con intolerancia de la vía oral. Se administra a dosis de 10 mg/Kg diarios o en pauta intermitente en niños y adultos, con un máximo de 600 mg.Tiñe las secreciones corporales de un color anaranjado: orina, sudor y lágrimas (las lentes de contacto pueden quedar coloreadas de forma irreversible). La coloración de la orina puede servir como medio de comprobación de qué pacientes están tomando la medicación.
2.2.2 Efectos adversos (1, 11): La mayoría de los pacientes toleran bien el fármaco a las dosis habituales, pero en algunos casos la intolerancia gastrointestinal (dolor epigástrico, anorexia, nauseas, vómitos y diarrea) obligan a la retirada del fármaco. Es frecuente, al inicio del tratamiento, una elevación moderada de la bilirrubina y de las enzimas de colestasis, pero suele ser transitoria y no tiene importancia clínica. La hepatitis asociada a rifampicina es rara pero posible. Se produce, sobre todo, cuando la rifampicina se asocia a otros fármacos hepatotóxicos, como es este caso (2,7%). Es dosis dependiente, por lo que se aconseja no pasar de la dosis de 10 mg/Kg. (dosis máxima 600 mg al día diaria o intermitente) (B III).
La erupción cutánea con o sin síndrome seudogripal, trombocitopenia y fiebre aparece en un 1-5% de los casos, y es claramente más frecuente en los enfermos infectados por el VIH y en la administración intermitente del fármaco.
Una reacción grave de hipersensibilidad a la rifampicina es infrecuente en la población general con la dosis habitual de 600 mg/dia en dosificación diaria (<1%), pero puede elevarse hasta el 10% en pacientes con infección VIH y/o dosificación intermitente. Los cuadros clínicos descritos son muy variados y se cree que están desencadenados por inmunocomplejos circulantes, pero el mecanismo patogénico exacto no se conoce. Se han descrito cuadros de fiebre, ataxia, eosinofilia, síndrome "flu-like", trombopenia, anemia hemolítica y/o insuficiencia renal con o sin nefritis intersticial. Estos cuadros precisan en ocasiones del uso de corticoides. En el caso de que la reacción de hipersensibilidad no haya sido grave, ni haya puesto en peligro la vida del paciente, puede reintroducirse la rifampicina con dosis ascendente (B III) (11).
2.2.3 Interacciones: La rifampicina induce el metabolismo hepático de muchos medicamentos por competencia con el citocromo P450: anticonceptivos orales, antifúngicos, metadona, corticosteroides, hipoglucemiantes orales, anticoagulantes, digoxina, fenitoína, cimetidina, ciclosporina e inhibidores de proteasas. Algunas de estas interacciones ocasionan efectos adversos potencialmente fatales por lo que está contraindicada la administración de rifampicina con itraconazol, voriconazol, y se desaconseja con ciclosporina y tacrolimus.
El mecanismo de acción es desconocido. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que la piracinamida solamente es activa (bactericida) a un pH ligeramente ácido (pH 5,5) que es el presente en las zonas de inflamación aguda. Es muy eficaz por ello durante los dos primeros meses de tratamiento. Su uso permitió acortar la duración de los regímenes terapéuticos y hace menos probables las recaídas. No tiene actividad frente a otras micobacterias. La resistencia aislada a piracinamida es inusual y habría que descartar infección por Mycobacterium bovis intrínsecamente resistente a piracinamida
2.3.1 Dosificación (tabla 2): La dosis en adultos y niños es de: 25 mg/Kg al día; 35 mg/Kg tres veces por semana; 50 mg/Kg dos veces por semana.
2.3.2 Efectos adversos (1): La toxicidad más frecuente es la hepática. Disminuye el riesgo de toxicidad con dosis de piracinamida < 35 mg/kg/día. La asociación de piracinamida y rifampicina para el tratamiento de la TB latente se ha asociado a un aumento significativo de la hepatotoxicidad (12), pero, sin embargo, no se ha demostrado ésto mismo cuando se usa la asociación triple (con isoniacida) en la primera fase del tratamiento antituberculoso, sin que se conozca cual es la explicación de esta paradoja.
La hiperuricemia es frecuente (por inhibición de la secreción tubular renal), pero las manifestaciones clínicas de ésta son poco comunes, salvo en pacientes gotosos. Por lo que, en ausencia de gota, no hay que retirar el fármaco ni tratar la hiperuricemia. Sin embargo, la poliartralgia (sobre todo en hombros) puede aparecer hasta en un 40% de los pacientes. Responde a antiinflamatorios y raramente precisa la suspensión. Hay controversias sobre su uso en embarazadas (8). En caso de no poder usar la piracinamida por cualquier motivo, puede sustituirse este fármaco por etambutol, prolongando entonces la isoniacida y la rifampicina hasta un total de 9 meses, como mínimo (C I) (3). El etambutol no debería suspenderse hasta que se tenga certeza de la sensibilidad de la cepa a isoniacida y rifampicina.
El mecanismo de acción no se conoce completamente. Difunde en el interior de la micobacteria y parece que suprime su multiplicación al interferir la síntesis de ARN. Únicamente es efectivo contra micobacterias en proceso de división activa. A las dosis habituales es principalmente bacteriostático. Se utiliza en dosis diaria única (en una sola toma) y suele ser bien tolerado.
2.4.1 Dosificación (tabla 2): Se utiliza en el adulto a dosis de: 25 mg/Kg/día en la fase inicial y 15 mg/Kg en la fase de continuación. En dosis intermitentes: 30 mg/Kg/día tres veces por semana; o 45 mg/Kg dos veces por semana.
2.4.2 Efectos adversos (1): El principal efecto secundario es la neuritis óptica, poco frecuente a dosis de 15 mg/Kg. Se debe avisar al enfermo que consulte si observa trastornos de la visión o de la percepción del color (colores rojo-verde). Por este motivo, pacientes que no pudieran comprender esta situación, no deberían recibir etambutol. Las primeras alteraciones pueden ser reversibles, pero es posible la ceguera si no se suspende el tratamiento. La neuritis esta relacionada con la dosis y duración del tratamiento.
Es bactericida en medio alcalino. Se debe administrar por vía intramuscular profunda. Interfiere la síntesis proteica bloqueando la traducción del ARNm.
2.5.1 Dosificación (tabla 2): La dosis en adultos es de 15 mg/Kg diarios o 25-30 mg/Kg dos o tres veces por semana. Está contraindicada en el embarazo, ya que atraviesa la placenta (puede producir ototoxicidad en el feto).
2.5.2 Efectos adversos (1): La ototoxicidad (auditiva y vestibular) es el efecto secundario más preocupante y es más frecuente en ancianos. Está relacionada con la dosis y duración del tratamiento. Las inyecciones son dolorosas y pueden provocar abscesos estériles en el lugar de la inyección. Otros posibles efectos adversos son la anemia hemolítica y aplásica, la agranulocitosis y la trombopenia.
2.6 Manejo clínico de la toxicidad
Antes de iniciar el tratamiento de la TB debe descartarse que el paciente tenga alguna enfermedad de base, fundamentalmente hepática, que contraindique o modifique el uso de alguno de los fármacos de elección. Para ello bastará con la recogida adecuada de la historia clínica y la realización de determinaciones basales bioquímicas: enzimas hepáticas, bilirrubina, creatinina sérica, y ácido úrico. Sería conveniente realizar una audiometría basal cuando se va a utilizar estreptomicina.
2.6.1 Manejo de la erupción cutánea (8): Si hay una erupción eritematosa generalizada, sobre todo con fiebre, hay que suspender el tratamiento. Si la tuberculosis es grave, se inicia un tratamiento triple con un aminoglucósido (estreptomicina) y 2 agentes orales alternativos. Si no es grave, puede posponerse la reintroducción del tratamiento. Cuando la erupción desaparece, deben reintroducirse los fármacos uno a uno, con intervalos de 2-3 días. Se comienza por la rifampicina, después isoniacida y por ultimo piracinamida. Si con alguno reaparece la erupción, se sustituye por etambutol y se alarga la duración del tratamiento (C I) (3).
2.6.2 Manejo de la hepatitis (1, 8): Los pacientes que reciben H, R, o Z deben ser avisados para que consulten si aparecen síntomas sugestivos de hepatitis: náuseas, astenia, pérdida de apetito, fiebre inexplicada de más de tres días, orina colúrica, ictericia etc. En este caso, el tratamiento debería ser suspendido hasta que las cifras se normalicen o alcancen una estabilidad. Aunque la causa específica de la hepatitis no puede ser identificada por el patrón de las alteraciones analíticas, la rifampicina en general produce con más frecuencia un patrón de colestasis (elevación de bilirrubina, fosfatasa alcalina y GGTP). En cambio, cuando se observa un patrón citolítico, cualquiera de los tres (H, R o Z) puede ser la causa (B III).
Si la cifra de transaminasas supera en 5 veces el valor basal sin síntomas o mas de 3 veces con síntomas, deben retirarse los 3 fármacos, porque todos son hepatotóxicos. Dado que la reintroducción de fármacos antituberculosos, una vez normalizadas la transaminasas, suele ser mas tardío que con la erupción, el paciente debe tratarse mientras tanto con 3 drogas no hepatotóxicas (estreptomicina , etambutol y una quinolona, por ejemplo) hasta poder reintroducir el tratamiento de primera línea. Cuando las transaminasas vuelven a cifras inferiores a 2 veces los valores basales, se reintroduce primero la rifampicina (principal agente antituberculoso) después la isoniacida y por ultimo la piracinamida. Si con alguno reaparece la elevación de transaminasas, éste se sustituye por etambutol y se alarga la duración del tratamiento. Si la elevación ha sido solo a expensas de las enzimas de colestasis, suele ser la rifampicina la implicada y es ésta la que hay que retirar (B III).
Todas las pautas actuales de tratamiento de la TB inicial no resistente constan de una fase inicial "intensiva" de dos meses con al menos 3 fármacos con una administración diaria. Esta fase está diseñada para eliminar los bacilos de crecimiento activo y "semidormidos". Tiene como misión acortar el periodo de infectividad o contagio. El cultivo se "negativiza" en un 80-90% de los casos en los 2 primeros meses. La administración de piracinamida durante más de 2 meses no mejora los resultados del tratamiento (5, 6, 8, 9, 15).
Después se inicia un segunda fase, de mantenimiento o continuación, con solo 2 fármacos en los que la administración puede ser diaria o intermitente con supervisión u observación directa. Esta fase tiene como misión eliminar todos los bacilos intracelulares y evitar las recidivas (15, 16).
La duración total del tratamiento será de 6 meses. La fase inicial dura 2 meses y la de continuación 4 meses (2HRZ+4HR) (A I). En caso de formas clínicas en las que los cultivos permanecen positivos mas allá de los 2 primeros meses de terapia inicial (sobre todo formas cavitadas muy bacilíferas) (17) y en situaciones especiales (infección VIH con menos de 200 CD4 y/o formas extrapulmonares) la fase de continuación se alarga hasta los 7 meses, siendo la duración total del tratamiento de 9 meses, ya que con pautas mas cortas la recidiva se eleva hasta el 20% (A II) (8).
Hasta ahora no existen estudios definitivos que aconsejen pautas inferiores a 6 meses. En una revisión reciente de la biblioteca Cochrane de 7 ensayos de pautas menores de 6 meses (rango 2-5 meses) concluyen que los periodos mas cortos (3 meses) son igual de efectivos pero que tendrían una tasa de recidiva mayores. Los autores consideran que, debido al problema de cumplimiento que tiene un tratamiento tan largo, el mayor cumplimiento de regímenes mas cortos mejoraría los resultados finales (C III) (18). La OMS está llevando a cabo, también, un ensayo clínico en fase III en el que incorporan gatifloxacino a la pauta estandar, para demostrar si es posible reducir la duración total a 4 meses. No obstante, es pronto para cambiar las recomendaciones de la duración de la terapia estándar y se necesitan estudios comparativos de pautas con distintas duraciones de tratamiento para obtener la respuesta definitiva (18).
Por todo ello, la pauta aconsejable, desde una perspectiva de salud publica, en un país desarrollado y con fácil acceso a los fármacos, como es España es la de 6 meses. Las modificaciones de esta pauta, sin una justificación bien establecida, se basa solo en criterios personalistas, carentes de validez y potencialmente peligrosos (15).
La administración de todos los fármacos ha de ser simultánea, en una sola toma, lo que aumenta la eficacia y el cumplimiento, y en ayunas, de media a una hora antes del desayuno. Parece ser que con la comida se produce un ligero retraso en la absorción de estos principios activos, pero que tiene poca relevancia clínica, dado el amplio margen terapéutico de los mismos. Por ello, si el paciente tiene molestias epigástricas o náuseas con el tratamiento, es recomendable administrar la dosis con comidas a que no lo tome o lo vomite (1, 19).
La pauta de la fase inicial consiste en la administración de Isoniacida, Rifampicina y Piracinamida durante 2 meses. La administración durante la fase inicial es preferible que sea diaria, no en pautas intermitentes (A I). No se ha demostrado evidencia suficiente que permita establecer la equivalencia entre la dosificación diaria y la intermitente en la fase inicial (B I) (15, 20). La dosificación de los preparados comerciales a dosis fijas se resumen en la tabla 3a.
|
Fases del tratamiento |
Fármacos |
Pauta de administración |
Nivel de evidencia en VIH negativo |
Nivel de evidencia en VIH positivo |
|---|---|---|---|---|
|
Fase inicial (2 meses) |
Isoniacida (H) (1) Rifampicina (R) Piracinamida (Z) Etambutol (E) (2) |
2 opciones: - Pauta diaria (3) - Pauta intermitente (3 dosis a la semana) |
(A I) (B I) |
(A II) (B II) |
|
Fase continuación (4 meses) (7 meses) (4) |
Isoniacida (H) Rifampicina (R) |
2 opciones: - Pauta diaria - Pauta intermitente (5) (2-3 dosis a la semana) |
(A I) (A I) |
(A II) (A II) |
|
|
Isoniacida (H) Rifapentina (6) |
1 día a la semana |
(B I) |
(E I) |
En negrita la pauta preferente. Notas:
Existen 2 grandes documentos de consenso publicados en relación al tema del tratamiento de la tuberculosis. Uno es nacional, publicado en dos fases, en 1992 y 1999 (5, 6), pero todavía vigente y que recomienda iniciar el tratamiento con solo tres drogas y otro mas reciente (2003) que recoge el consenso de las 3 sociedades científicas norteamericanas mas importantes en el terreno de las enfermedades infecciosas (ATS, CDC e IDSA) (8). En esta guía indican iniciar con una pauta de 4 drogas (H+R+P+E) dada la alta tasa de resistencia primaria a isoniacida existente en EEUU, superior al 10% según datos de la OMS (A I) (13, 14). Una vez realizado el antibiograma, en caso de que los bacilos sean sensibles, se suspende el etambutol (3).
4.1.1 Indicaciones para el uso del 4º fármaco en la fase inicial en nuestro medio:
Cuando la zona de donde procede el paciente tenga una tasa de resistencia primaria a isoniacida superior al 4% debe añadirse un 4º fármaco en la fase inicial. En la mayoría de los casos será el etambutol. El régimen de 4 drogas es efectivo incluso cuando el microorganismo es resistente a Isoniacida (B III). Aunque diversos ensayos clínicos han demostrado eficacia equivalente entre estreptomicina y etambutol, el aumento de resistencia a la estreptomicina y la vía de administración no lo convierten en un buen candidato como 4º fármaco inicial, prefiriéndose el etambutol. Solo en los que no se pueda monitorizar los efectos secundarios oculares de esta droga usaremos estreptomicina.
En España no existe un estudio nacional sobre resistencias a fármacos antituberculosos, pero los resultados publicados en diferentes comunidades autónomas evidencian una baja tasa de resistencia primaria a la isoniacida (21, 22). Esto hace que en nuestro país no esté justificado el uso del etambutol como 4º fármaco inicial de forma sistemática como recomiendan las guías americanas (8, 16). Solo lo usaremos en inmigrantes procedentes de áreas con resistencia primaria a isoniacida alta (casi todos los países en vías de desarrollo) (B III) y, aunque no hay estudios concluyentes al respecto, también enpacientes con infección por el VIH (B III).
Tras esta fase de inicio se puede continuar con H y R, administradas de forma diaria o intermitente (dos o tres veces por semana) durante 4 meses (A I) (7 meses en las indicaciones anteriormente citadas).
Existen preparados comerciales con los 2 fármacos asociados que mejoran el cumplimiento y disminuyen la posibilidad de monoterapia (tabla 3b).
|
Fases del tratamiento |
Fármacos |
Pauta de administración |
Nivel de evidencia |
|---|---|---|---|
|
fase inicial (2 meses) |
Isoniacida (H) (1) Rifampicina (R) Piracinamida (Z) |
Pauta diaria (3)
|
(A I) |
|
Fase continuación (4 meses) (7 meses (4) |
Isoniacida (H) Rifampicina (R) |
2 opciones: - Pauta diaria - Pauta intermitente (5) (2-3 dosis a la semana) |
(A I) (A I) |
Ver comentarios de la tabla 3a.
4.2.1 Uso de Rifapentina: En la fase de continuación puede usarse un régimen de isoniacida mas rifapentina una sola vez a la semana. Este fármaco todavía no esta comercializado en España. Solo debe usarse en pacientes seleccionados y con tratamiento directamente observado. Las condiciones para esta pauta son (8):
Hasta el momento, sólo se disponía de Rifater® como asociación de H+R+P pero su dosificación hay que ajustarla al peso y no se alcanzan las cantidades exactas que recomienda la OMS (19, 23), lo que si ocurre con las nuevas presentaciones (Rimstar® o Rimcure®) (tablas 4a y 4b).
|
Preparado comercial |
Dosis/ comprimido |
Número de comprimidos según peso |
Precio / día |
|---|---|---|---|
|
Rifater® |
H: 50 mg R:120 mg Z: 300 mg |
< 50 kg : 4 comp. 50-65 Kg: 5 comp. > 65 Kg: 6 comp. |
5 comp.: 1,38 € 6 comp.: 1,6 € |
|
Rimcure® |
H: 75 mg R.150 mg Z: 400 mg |
> 40 Kg: 4 comp. |
1,84 € |
| Rimstar® |
H: 75 mg R.150 mg Z: 400 mg E: 275 mg |
> 40 Kg: 4 comp. |
2,24 € |
H. isoniacida; R: rifampicina; Z: piracinamida; y E: etambutol.
|
Preparado comercial |
Dosis/ comprimido |
Número de comprimidos /día |
Precio / día |
|---|---|---|---|
|
Rifinah® Rimactazid® |
H: 150 mg R: 300 mg |
2 comp. |
0,86 € |
|
Tisobrif ® |
H: 300 mg R: 600 mg piridoxina: 50 mg |
1 sobre |
0,96 € |
La incorporación del etambutol impedía, hasta ahora, obtener las ventajas de cumplimiento que tienen los preparados comerciales combinados, ya que habría que añadir a los 5-6 comprimidos de Rifater® los 3 de etambutol (en total 8-9 comprimidos). Este inconveniente ha desaparecido en la actualidad con la aparición de asociaciones fijas con los 4 fármacos de la fase de inicio (H+R+P+E) (Rimstar®), que con solo 4 comprimidos diarios se consigue la dosis optima del adulto, disminuyendo el tratamiento clásico en 4-5 comprimidos.
Aunque no hay evidencia que indique que estas asociaciones sean superiores a las formulaciones monofármaco, las opiniones de expertos sugieren que éstas deben ser empleadas preferentemente (5, 6, 23-25). Además, tanto la OMS como la International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD) promueven su utilización, ya que presentan varias ventajas, entre las que destacan (A III) (8, 9, 23):
Por esta razón, el uso de estas presentaciones combinadas son recomendadas por los Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de los Servicios de Salud de Andalucía, Cataluña y País Vasco (19).
Bibliografía
Aunque la localización pulmonar es la forma más frecuente de presentación de la tuberculosis, cualquier órgano o tejido puede verse afectado por la enfermedad. La tuberculosis extrapulmonar ocurre con mayor frecuencia en inmunodeprimidos y su incidencia se ha incrementado en los últimos años debido fundamentalmente a la infección por el VIH (1). Por tanto la recomendación de hacer determinación de VIH en todo paciente con tuberculosis (2) (A III) es más necesaria si cabe en los pacientes con tuberculosis extrapulmonar.
Dada la excelente penetración tisular de los medicamentos antituberculosos y la relativa escasez de bacilos de Koch presentes en las localizaciones extrapulmonares en comparación con la pulmonar, los principios básicos del tratamiento de la tuberculosis pulmonar les son aplicables (3,4), aunque con algunas diferencias puntuales. En general, son escasos los ensayos clínicos controlados sobre el tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar y por tanto, el grado de evidencia es menor. La pauta de 6 meses que incluye isoniacida, rifampicina, piracinamida ± etambutol durante los 2 primeros meses e isoniacida y rifampicina durante los 4 meses siguientes es la más recomendada para tratar la enfermedad producida por cepas sensibles. Las excepciones serían la tuberculosis del sistema nervioso central cuyo tratamiento debería durar 12 meses (3,5) y la tuberculosis osteoarticular que debería tratarse durante 9 meses (tabla 5).
|
Localización |
Duración del tto |
Corticoides |
|---|---|---|
|
Miliar |
6 meses (B III) |
No |
|
pleural |
6 meses (A II) |
Sí, pero no hay datos suficientes (C I) |
|
Ganglionar |
6 meses (A II) |
Si reacción paradójica y/o SRI |
|
Osteo-articular |
9 meses (B III) |
No |
|
Genitourinaria |
6 meses (A II) |
No |
|
SNC |
12 meses (B II) |
Sí (A I) |
|
pericarditis |
6 meses (A II) |
Sí (A I) En VIH (B I) |
SNC: Sistema nervioso central; SRI: Síndrome de reconstitución inmune.
La tuberculosis miliar es una forma de tuberculosis potencialmente letal consecuencia de la diseminación linfohematógena masiva de M. tuberculosis. La afectación multiorgánica es probablemente más frecuente de lo que se reconoce ya que cuando se diagnostica tuberculosis en una localización generalmente no se investigan otras (6).
No existen estudios controlados que evalúen la duración del tratamiento de la tuberculosis diseminada, la American Thoracic Society (5) recomienda en adultos la misma pauta de 6 meses utilizada en la tuberculosis pulmonar (B III).
Los estudios que analizan el empleo de corticoides en esta forma de tuberculosis son escasos y difícilmente valorables (7), por tanto se acepta que no estarían indicado salvo en casos de insuficiencia respiratoria refractaria (8) (B III). En las formas diseminadas con afectación de múltiples órganos o sistemas siempre se utilizará la pauta terapéutica recomendada para la forma más grave o que requiera mayor duración del tratamiento.
M. tuberculosis puede producir derrame pleural por dos mecanismos distintos que requieren un abordaje terapéutico y tienen un pronóstico diferentes:
Se aconseja un régimen de 6 meses para el tratamiento de la tuberculosis pleural (A II). La fibrosis pleural residual es una complicación que puede aparecer en más de la mitad de los casos de derrames pleurales tuberculosos y en algunos casos muy evolucionados requerir intervención quirúrgica incluyendo decorticación (9).
Se han utilizado varias estrategias asociadas al tratamiento antituberculoso para acelerar la resolución del derrame y minimizar el riesgo de fibrosis pleural:
El tratamiento del empiema pleural tuberculoso requiere drenaje (frecuentemente quirúrgico) asociado a tratamiento antituberculoso cuya duración óptima no ha sido establecida (B III).
El tratamiento recomendado para la tuberculosis ganglionar es la pauta estándar de 6 meses que se ha mostrado tan eficaz como otras de mayor duración (16,17) (A I). El drenaje o la punción aspiración pueden estar indicados en casos de adenopatías fluctuantes con riesgo de drenaje espontáneo. La extirpación quirúrgica sólo se realiza en casos excepcionales en los que existan dudas diagnósticas. En el curso del tratamiento es posible el incremento del tamaño de los ganglios linfáticos afectados, la aparición de fluctuación por acúmulo de caseum e incluso el crecimiento de otros nuevos sin que ello signifique necesariamente fracaso terapéutico (expansión paradójica). Este hecho puede verse en cualquier paciente, pero es mas frecuente en los pacientes infectados por el VIH que inician tratamiento antirretroviral como manifestación del síndrome de reactivación inmune. Aunque no hay estudios al respecto, los expertos opinan que este cuadro debe ser tratado con metilprednisolona a dosis de 1 mg /kg /día con dosis decreciente durante 1-2 semanas (B III).
En principio, el bacilo de Koch puede afectar a cualquier zona del esqueleto. Ordenadas por orden de frecuencia podemos distinguir las siguientes localizaciones:
El tratamiento de las localizaciones óseas y articulares no difiere significativamente del recomendado para otras formas de tuberculosis. Algunos ensayos clínicos han confirmado que las pautas cortas de 6 meses (19,20,21) (A I). Sin embargo por motivos de penetración tisular y dificultad para controlar la respuesta microbiológica buena parte de los expertos se inclinan por prolongar el tratamiento hasta los 9 meses (5, 22) (B III).
En general, la terapia adyuvante con corticoides no está recomendada (D III), salvo en casos de respuesta paradójica con gran componente inflamatorio (22).
Todas las formas de tuberculosis osteoarticular pueden curar con medicación antituberculosa exclusivamente, la cirugía quedaría reservada para situaciones muy concretas. Los estudios randomizados son escasos y las actitudes recomendadas dependen en gran parte de la experiencia de los distintos equipos quirúrgicos (23).
En las localizaciones osteoarticulares diferentes a la columna vertebral serían indicación de cirugía la toma de muestras microbiológicas, el drenaje de abscesos, la descompresión de estructuras vitales como nervios, la sustitución articular en caso de articulaciones muy dañadas o la cirugía reparadora en caso de gran pérdida de tejido óseo. Se aconseja inmovilización de la articulación durante la fase aguda.
En la tuberculosis espinal las complicaciones neurológica son las más temibles por la posibilidad de dejar secuelas permanentes. Los estudios disponibles sobre la idoneidad del tratamiento quirúrgico asociado a la quimioterapia antituberculosa son igualmente escasos y cada caso debería de ser individualizado. En un reciente metaanálisis basado en los datos obtenidos de 331 pacientes con tuberculosis espinal no se recomienda la cirugía de rutina en el tratamiento de la misma (24). La base del tratamiento de la mielopatía inicial con o sin afectación neurológica que aparece en la fase activa del mal de Pott continúa siendo la quimioterapia antituberculosa (19,25). La cirugía estaría indicada en casos de:
La pericarditis es una localización poco frecuente de la tuberculosis pero con una mortalidad elevada (30-40 %) a pesar de un diagnóstico y tratamiento adecuado. El manejo óptimo de la enfermedad no está bien establecido y el diagnóstico etiológico en zonas con baja incidencia puede ser laborioso. El tratamiento tendría un doble objetivo: inicialmente disminuir los síntomas y evitar el acúmulo de líquido en la cavidad pericárdica disminuyendo el riesgo de taponamiento cardiaco y a más largo plazo evitar la constricción pericárdica. La pauta antituberculosa recomendada es la habitual de 6 meses utilizada para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar y de la mayoría de las localizaciones extrapulmonares (A II). Un estudio doble ciego, prospectivo, randomizado realizado en Sudáfrica (27) demostró que el uso de corticoides disminuye el riesgo de muerte y la necesidad de pericardiocentesis repetidas para el control del derrame pericárdico, pero no tuvo influencia en el desarrollo de pericarditis constrictiva. El mismo autor realizó un segundo estudio (28) con igual metodología pero con pacientes más evolucionados, ya en estadio constrictivo, los esteroides acortaron el tiempo de resolución de los síntomas pero no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en cuanto a mortalidad ni en la necesidad de pericardiectomía. A la vista de estos resultados se recomienda el uso de esteroides asociados al tratamiento antituberculoso (A I), incluyendo pacientes con infección por el VIH (29) (B I), a dosis de 60 mg al día de prednisona durante 4 semanas, seguidos de 30 mg durante 4 semanas, con descenso paulatino durante seis semanas más.
Respecto a las indicaciones de cirugía, la pericardiotomía subxifoidea es una técnica quirúrgica que evita el acúmulo de líquido pericárdico y, por tanto, de pericardiocentesis de repetición y permite la toma de biopsia pericárdica. El uso sistemático de drenaje quirúrgico abierto en lugar de pericardiocentesis de repetición en las pericarditis exudativas no ha mostrado beneficios en cuanto a mortalidad ni evolución a pericarditis constrictiva (27). La pericardiectomía estaría indicada cuando a pesar de un tratamiento con quimioterapia antituberculosa y corticoides la evolución es hacia una pericarditis constrictiva.
La tuberculosis genitourinaria es una forma relativamente poco común de tuberculosis que puede afectar a los riñones, uréteres, vejiga y órganos genitales. El tratamiento indicado es de 6 meses para todas la formas de tuberculosis genitourinaria (30,31) (A II). El tratamiento adyuvante con corticoides es un tema de debate en la literatura urológica para evitar la uropatía obstructiva en caso de afectación ureteral, pero la evidencia científica es escasa (30) (C III).
Aunque la quimioterapia antituberculosa es la base del tratamiento ocasionalmente se requiere cirugía ablativa o reparadora. Las indicaciones serían: en caso de hidronefrosis e insuficiencia renal progresiva causada por obstrucción, el drenaje de la vía urinaria (mediante catéter o nefrostomía) debe de realizarse inmediatamente. La nefrectomía total o parcial está indicada en casos de riñones no funcionantes o escasamente funcionantes sobretodo si se acompaña de dolor intenso en flancos o hipertensión arterial. El drenaje de grandes abscesos tuboováricos (30) , la histerectomía en caso de metrorragia que no responde a otras terapias, el tratamiento de la infertilidad de causa obstructiva y la cirugía reparadora en casos de afectación severa de la vejiga serían otras indicaciones. La nefrectomía no está indicada en tuberculosis renal no complicada.
La tuberculosis del sistema nervioso central es la forma más grave de afectación tuberculosa. La mortalidad y las secuelas dependen directamente del estadio de la enfermedad (Tabla 6) y del momento del inicio del tratamiento correcto. La mortalidad de los pacientes en estadio III se sitúa entre el 50-75 %, en el estadio II es aproximadamente del 30 % y en el estadio I del 17 %. Además puede producir severas secuelas neurológicas en la tercera parte de los supervivientes a pesar de un tratamiento adecuado (32,33,34). La tuberculosis cerebral puede manifestarse de diversas formas: meningitis, tuberculoma, absceso cerebral, tuberculosis miliar cerebral, encefalopatía tuberculosa y vasculopatía tuberculosa.
Tabla 6: Estadios de gravedad en la meningitis tuberculosa:
El tratamiento de la afectación tuberculosa del sistema nervioso central debería de iniciarse tan pronto como sea posible con una combinación de medicamentos bactericidas que atraviesen la barrera hematoencefálica. La pauta recomendada consistiría en 2 meses con isoniazida, rifampicina, piracinamida ± etambutol a dosis habituales. Pasados los dos primeros meses se suspende la piracinamida y el etambutol y se mantienen la isoniacida y rifampicina durante 7-10 meses más (35) (B II), si bien la duración óptima del tratamiento no ha sido determinado mediante estudios clínicos randomizados. La isoniacida, rifampicina, estreptomicina, quinolonas y capreomicina se encuentran disponibles por vía parenteral para aquellos casos en que no sea posible el uso de la vía enteral por vómitos o disminución del nivel de consciencia. Los fármacos antituberculosos que mejor atraviesan la barrera hematoencefálica independientemente de su grado de inflamación son la isoniacida, piracinamida, cicloserina y etionamida. La rifampicina, etambutol y aminoglucósidos penetran poco, sólo en la fase inflamatoria (35). Entre las quinolonas penetran mejor el pefloxacino y el ofloxacino que el ciprofloxacino que alcanza el 39 % de las concentraciones plasmáticas en presencia de inflamación meníngea.
Durante décadas se han investigado posibles terapias adicionales que mejoren el pronóstico de la tuberculosis meníngea. De ellos, los corticoides ha sido los fármacos más empleados por su potente acción antiinflamatoria. Se han realizado múltiples estudios controlados sobre el empleo de corticoides para mejorar la respuesta del tratamiento antituberculoso, la mayoría de ellos muestran beneficio en cuanto a reducción de la mortalidad y de las secuelas neurológicas (7, 36). Sin embargo es difícil extraer conclusiones definitivas debido a sus limitaciones metodológicas. La American Thoracic Society y los CDC en junio del 2003 recomiendan el empleo de corticosteroides en todos los pacientes con meningitis tuberculosa, principalmente aquellos con disminución del nivel de consciencia (5). Con posterioridad, ha sido publicado un estudio controlado, doble ciego realizado en Vietnam (37) que incluye un total de 575 pacientes, de los que 271 recibieron tratamiento antituberculoso y placebo y 274 tratamiento antituberculoso y dexametasona. Los autores concluyen que el empleo de corticosteroides disminuye la mortalidad en pacientes mayores de 14 años con meningitis tuberculosa independientemente del grado de severidad de la enfermedad, disminuye los efectos secundarios de la medicación, pero no disminuye la morbilidad. Hasta en el 20 % de los casos de meningitis tuberculosa pueden aparecer o crecer tuberculomas cerebrales durante las primeras semanas o meses en el contexto de un síndrome de respuesta paradójica sin que necesariamente signifique fallo terapéutico. La cirugía quedaría reservada para el tratamiento de: empiema intracraneal tuberculoso, hidrocefalia, tuberculomas y drenaje de abscesos.
La tuberculosis puede afectar a cualquier órgano intrabdominal, aunque los más frecuentes son el peritoneo y la unión ileocecal (38) .En los pacientes infectados por el VIH con diseminación de la enfermedad tuberculosa, la afectación ganglionar intrabdominal es frecuente. Otras posibles localizaciones son: mesenterio, abscesos en órganos sólidos como el páncreas, hígado, músculo psoas o incluso producir insuficiencia suprarrenal por destrucción glandular. Un sólo estudio randomizado sobre el tratamiento de la tuberculosis intrabdominal concluye que la pauta estándar de 6 meses es tan eficaz como una de 12 meses (39) (B l). La cirugía juega un papel importante en el drenaje de abscesos, permite además la toma de muestras microbiológicas, si es posible por vía percutánea mediante catéter. La perforación y la obstrucción son otras indicaciones de cirugía. No hay datos para recomendar los corticoides salvo en el tratamiento sustitutivo de la insuficiencia suprarrenal (40).
Bibliografía:
La tuberculosis resistente a fármacos (TB-R) es un problema clínico y epidemiológico de amplia distribución mundial, elevada morbi-mortalidad, y supone una dificultad añadida para el control sanitario de la enfermedad (1).
La existencia de cepas de Mycobacterium tuberculosis (MT) con resistencia a fármacos es un fenómeno natural que está presente en toda población bacilar, pero un tratamiento adecuado impide su desarrollo, de ahí que se considere que la TB-R es consecuencia de un mal manejo de la enfermedad y por tanto hay una cierta responsabilidad del sistema sanitario en el que se presente (2, 3). La tuberculosis resistente a múltiples drogas ó multirresistente (TB-MR) se refiere a la enfermedad producida por cepas resistentes a dos ó mas fármacos de primera línea, habitualmente Isoniacida y Rifampicina.
La resistencia puede ser primaria si el paciente no ha recibido tratamiento antituberculoso previo, y secundaria ó adquirida cuando ya se ha realizado éste ó se está recibiendo en el momento de detectarse la resistencia.
En las últimas décadas, coincidiendo con la aparición de la epidemia de VIH/SIDA en el mundo, se asistió a un aumento en el número de casos declarados de tuberculosis en países donde se había apreciado una disminución progresiva de las tasas de la enfermedad, y se comunicaron brotes producidos por cepas altamente resistentes en instituciones cerradas como hospitales, prisiones, residencias etc. afectando tanto a pacientes como al personal sanitario, con mayor frecuencia entre enfermos de VIH/SIDA y con una evolución fatal en un elevado porcentaje de casos (4-7).
La aparición de los casos de tuberculosis resistente dificulta la curación y el control de la enfermedad por precisar un tratamiento que requiere el empleo de un mayor número de fármacos, con frecuentes efectos adversos (8).
Es difícil obtener una información exacta de la frecuencia global de la TB-R y TB-MR, ya que no se realizan sistemáticamente cultivos ni estudios de sensibilidad en todos los casos de la enfermedad, sobre todo en las zonas donde con más frecuencia aparece. A pesar de estas limitaciones, de los estudios de vigilancia epidemiológica realizados periódicamente por la OMS, y más concretamente de su último informe de 2005 tenemos los siguientes datos (8):
Entre casos nuevos de TB, la prevalencia de la resistencia a algún fármaco de primera línea es del 10.2 % de media, oscilando desde el 0% de algunos países europeos al 57.2% de Kazakistan.
La prevalencia de resistencia a un único fármaco fue del 7.7% (rango 0- 27 %).
La prevalencia media de resistencia a algunos fármacos en particular fue: Estreptomicina, 6.3 %; Isoniacida, 5.6 %; Rifampicina, 1.4 % y Etambutol, 0.8 %.
La prevalencia de TB-MR fue del 1.1 % de media, con valores que oscilaban entre el 0-14,4%.
Entre casos ya tratados de TB, la prevalencia media de resistencia a algún fármaco es del 18.4 %; la prevalencia de resistencia a un único fármaco fue del 8.7%; la de resistencia a mas de dos drogas fue del 4.5%, y la prevalencia media de TB-MR fue del 7 %.
La TB-MR es un problema grave en los países del este de Europa que conlleva el riesgo de poner en circulación cepas con elevada resistencia a fármacos que pueden extenderse a otros países por los fenómenos migratorios. En algunos países africanos la prevalencia es baja, lo cual traduce la carencia de medios farmacólogos para tratar la tuberculosis y hace que no se seleccionen cepas resistentes.
En España la tasa de resistencia primaria global es del 4.6%, con una resistencia a INH del 3%, a la RIF del 0.55% y multirresistencia primaria del 0.37%, oscilando la resistencia adquirida entre el 11 y el 45 % según las regiones. Estas cifras son inferiores a la global de los países de Europa occidental y Estados Unidos y no se objetiva aumento de la resistencia primaria ni adquirida, ni hay diferencias estadisticamente significativas entre población VIH/SIDA y no coinfectados (9).
El desarrollo de TB-R se ve favorecido por un tratamiento inadecuado de la enfermedad, bien por errores en la prescripción, utilización de un número insuficientes de antibióticos, uso de dosis subterapeúticas, duración inadecuada o por una incorrecta cumplimentación por parte del paciente. Es más probable si el tratamiento no ha sido directamente observado (DOT), si existen lesiones con una alta población bacilar, como ocurre en las lesiones cavitadas pulmonares extensas o hay un trastorno intestinal que dificulta la absorción de la medicación (10-12).
Debe de sospecharse la posibilidad de resistencia cuando:
El éxito del tratamiento de la TB-R va a depender de realizar un diagnóstico precoz cuando exista una sospecha fundada, de la administración de un tratamiento eficaz durante un tiempo suficiente y de la adopción de medidas necesarias para que éste se realice correctamente.
La sintomatología clínica y las características radiológicas no son diferentes de la TB producidas por cepas sensibles. La TB-MR suele tener un curso muy prolongado y los pacientes han sido tratados con un número elevado de fármacos previamente y las cepas suelen ser resistentes a varias drogas de primera línea (10,11,13,14). Las lesiones cavitadas pulmonares son dos veces más frecuentes en los casos de TB-MR (15). Los coinfectados con VIH/SIDA pueden presentar un curso más rápido, alta tasa de transmisión y una elevada mortalidad a corto plazo (5).
Al diagnóstico de la TB-R se llega tras recoger y procesar muestras clínicas adecuadas para cultivo y estudios de sensibilidad microbiológica.
Las mejoras en las técnicas de cultivo (medios líquidos) y en el diagnóstico molecular (amplificación de ácidos nucleicos por PCR, análisis de polimorfismos RFLP) han permitido diagnosticar con más rapidez los casos producidos por cepas resistentes (16).
El método de las proporciones en medio sólido se ha propuesto como referencia por la OMS para el estudio de la sensibilidad a todas las drogas antituberculosas, excepto piracinamida en cuyo caso el BACTEC radiométrico es el de referencia (20). Con el método de proporciones se requiere más de 6 semanas para tener los resultados por lo que se recomienda un estudio inicial de sensibilidad con cultivo en medio líquido (BACTEC ó similar), estando los resultados disponibles en la mitad de tiempo.
La sensibilidad a drogas de segunda línea precisa de una gran experiencia en la valoración de los resultados obtenidos y se realizará si hay resistencia a rifampicina o a dos o más drogas (17). Los estudios de sensibilidad frente a drogas de segunda línea no se hacen sistemáticamente por su dificultad, coste y poca exactitud, siendo una excepción kanamicina y las fluorquinolonas.
Las técnicas de análisis por RFLP pueden determinar el origen clonal de los organismos responsables de brotes (4, 18, 19).
Es fundamental recoger una historia detallada de todos los tratamientos realizados, las asociaciones, duración de la toma de cada antimicrobiano y recuperar los estudios de sensibilidad previos si se hubieran realizado.
En la práctica nos podemos encontrar ante alguna de estas dos situaciones:
El paciente con TB, y sospecha de haber sido infectado por una cepa resistente, debe ser tratado inicialmente con la pauta estándar de 4 drogas, realizándose estudio de sensibilidad a drogas de primera línea. Si se confirma resistencia pero el curso inicial ha sido bueno, puede mantenerse la misma pauta, ya que hasta un 20-50% de los pacientes con resistencia se curan con la pauta estándar (22). Si la respuesta clínica no ha sido favorable debe interrumpirse el tratamiento inicial y emplear un nuevo régimen.
El tratamiento empírico inicial de la tuberculosis en áreas de alta prevalencia de TB-MR requiere el tratamiento estándar y añadir al menos dos fármacos más que aseguren recibir 4 drogas a las que haya sensibilidad, lo cual requiere un régimen de 6 drogas, hasta disponer de los estudios microbiológicos (3).
Un buen régimen de re-tratamiento con drogas de segunda línea requiere 3 ó 4 antibióticos que nunca haya recibido el paciente, debiendo de tomarlo durante 18-24 meses cuando no se puedan utilizar isoniacida ni rifampicina, siendo suficiente 12 meses si algunas de ellas se pueden emplear.
Cuando haya resistencia a isoniacida y rifampicina (multirresistencia) siempre se recomienda un aminoglucósido parenteral durante 6 meses y una quinolona, alcanzándose un porcentaje de curaciones con tratamiento médico exclusivamente del 85%.
El tratamiento debe de realizarse bajo observación directa (DOT), ya que esta estrategia ha significado una mejora en los resultados al disminuir el número de fracasos terapéuticos.
Algunos cuestionan la necesidad de utilizar más de 4 fármacos con sensibilidad demostrada en el tratamiento de la TB-MR, ya que los resultados utilizando regímenes con menor número de ellos no han demostrado ser inferiores en eficacia y la tolerancia es mejor (21).
No hay ensayos controlados que estudien las distintas opciones del tratamiento de la TB-MR y las pautas se basan en una combinación de recomendaciones generales, extrapolaciones y opiniones de expertos (B III). La duración del tratamiento se recomienda que sea más prolongada en pacientes con infección por el VIH.
El tratamiento se debe iniciar en el hospital para vigilar su tolerancia y la aparición de efectos adversos (3).
La duración de la administración de amikacina ó capreomicina es de unos seis meses aunque puede ser más de un año con una monitorización cuidadosa de niveles farmacológicos, vigilando la función renal y la función del 8º par.
En la tabla 7 se muestran algunas de las recomendaciones de tratamiento en caso de resistencia y multiresistencia.
|
Patrón de resistencia |
Régimen recomendado |
Duración (meses) |
Comentarios |
|---|---|---|---|
|
Resistencia a H (± S) |
R +Z + E (± FQ ): 2 meses R + E: 7 meses |
9 |
>95% de curaciones si se usan 4 drogas en fase inicial y R + E ó S en la de continuación. FQ puede recomendarse en enfermedad extensa (B III). |
|
Resistencia a H (± S) |
R +Z + E (± FQ ) |
6 |
Si se usa Z durante los 6 meses (B II). |
|
Resistencia a R |
H + Z + E (± FQ) |
12-18 |
|
|
Resistencia a H + R (± S) |
FQ + Z + E + Agente inyectable ± un agente alternativo |
18 -24 |
La prolongación del tratamiento reduce riesgo de recaída. Añadir uno o mas fármacos alternativos si hay enfermedad extensa. La cirugía puede estar indicada. |
|
Resistencia a H + R + E ó Z (± SM) |
FQ + E y/o Z si son activos + Agente inyectable + un agente alternativo |
24 |
Usar fármacos de 1ª línea que sean sensibles. Para una enfermedad más extensa y/o un tratamiento más corto añadir un agente inyectable los 2 primeros meses (B III). La cirugía puede estar indicada |
H = isoniacida, S = estreptomicina, R = rifampicina, Z = piracinamida, E = Etambutol, FQ = fluorquinolona (ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, gatifloxacino). Agentes inyectables = estreptomicina, amikacina, kanamicina ó capreomicina. Agentes alternativos = etionamida, protionamida, cicloserina, PAS, claritromicina, amoxicilina-clavulánico, linezolid.